А) Студент должен знать, что

Методические указания к практическим занятиям для студентов

«Инфекционные болезни у детей. Часть III. Вирусные гепатиты»

Тюмень 2009

1. Тема занятия: Вирусные гепатиты. Клинико-эпидемиологические особенности у детей, диагностика, дифференциальная диагностика.

2.Значение изучения темы:

Вирусные гепатиты - инфекционные заболевания, вызываемые вирусами, которые относятся к разным таксономическим группам, но объединяются одним общим признаком – выраженной гепатотропностью, т.е. способностью вызывать специфическое поражение печени у человека.

Согласно данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами инфицированы сотни миллионов человек. В группу вирусов, наиболее часто вызывающих гепатит как нозологическую форму, входят вирусы гепатита А (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV), E (HEV), F (HFV), G (HGV), TTV, SEN.

Вирусные гепатиты относятся к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний в детском возрасте. По частоте возникновения они уступают лишь ОРВИ и острым желудочно-кишечным заболеваниям. В России ежегодно гепатитами, подлежащими регистрации, заболевает более 500000 человек. Значение проблемы вирусных гепатитов определяется не только высокой заболеваемостью, но и тяжестью клинических проявлений, возможностью развития злокачественных (фулминантных) форм, длительностью течения и хронического гепатита с исходом в цирроз печени. В связи с этим, ранняя диагностика и правильная тактика ведения больных чрезвычайно важны и знание основных вопросов проблемы вирусных гепатитов необходимо врачам всех специальностей.

3. Цель занятия:изучить клинико-лабораторную диагностику и дифференциальную диагностику вирусных гепатитов у детей разного возраста.

4. Перечень обязательных знаний:

А) Студент должен знать, что

-Вирусные гепатиты (ВГ)– группа инфекционных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением печени. В настоящее время наиболее чаще регистрируются гепатиты А, В, С, Д, Е, возбудители которых отличаются по таксономическим признакам, а заболевания по этиологическим, патогенетическим особенностям и по вероятности перехода в хронические формы. “Гепатитный алфавит” ещё далеко не исчерпан.

- Гепатиты А и Е характеризуются фекально-оральным механизмом передачи при достаточно выраженной устойчивости возбудителя во внешней среде. Это обеспечивает широкое распространение заболевания, нередко в виде вспышек или эпидемий, охватывающих целые регионы.

- Гепатиты В, С и Драспространяются парентеральным путем – при переливании крови и её компонентов, при лечебных и диагностических процедурах, при в/венном введении наркотиков. Возможны половой, анте-, пери- или постнатальный, а также гемоперкутанный пути передачи. Более низкая активность механизмов передачи возбудителей этой группы заболеваний компенсируется длительной вирусемией инфицированных, слабой манифестацией заболевания (ГС) и хронизацией патологического процесса, что в конечном итоге ведет к увеличению численности популяции «вирусоносителей».

ВГА является наиболее распространенным, особенно среди детей до 7 лет. Заболевание чаще регистрируется в осенне-зимний период у организованных детей. Летальные исходы при ВГА являются крайне редкими.

ВГЕ отличается особой тяжестью течения с возможными летальными исходами, особенно у беременных.

ВГ В, С, Дрегистрируются у детей и взрослых, при них чаще бывают летальные исходы в результате развития гепатодистрофии, особенно у детей первого года жизни, при микстовой этиологии.

Для всех ВГ характерны общие патогенетические процессы в печени в виде цитолитического, холестатического и иммуно- (мезенхимально) воспалительного синдромов. Наиболее закономерно при ВГ развитие цитолитического синдрома, который может быть обусловлен прямым цитолитическим либо иммуноопосредованным действием вирусов. Его наиболее ранним и постоянным проявлением является – повышение активности в сыворотке крови внутриклеточных ферментов.

Классифицируется ВГ по этиологии, клинической форме – манифестные (желтушные и безжелтушные) и бессимптомные (субклиническая, инаппарантная), степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая, особо тяжелая – фульминантная) и характеру течения (острое, цикличное, затяжное (прогредиентное), хроническое).

Для острого желтушного ВГ у детей характерны цикличность течения, со сменой периодов - преджелтушного, желтушного, реконвалесценции.

Критериями тяжести являются: выраженность интоксикации, изменения биохимических проб (повышение билирубина, снижение ПТИ и сулемовой пробы) и размеры печени (сокращение).

Для подтверждения диагноза ВГ – наибольшее диагностическое значение имеет повышение активности в крови специфических печеночных ферментов – трансаминаз (АЛТ и АСТ) + при желтушных формах уровень билирубина.

Современная специфическая лабораторная диагностика ВГ основана на определении антигенных и антительных маркеров этих заболеваний иммуноферментным (ИФА), радиоиммунным (РИА) и молекулярно- генетическим (ПЦР, гибридизация) методами:

1. при ВГА определение антител IgM анти-HAV в ранние сроки заболевания, IgG анти-HAV в периоде реконвалесценции;

2. при ВГВ определяются антигены – HBsAg, HBеAg, HBV-ДНК и антитела – анти-HBcor, анти- HBe и анти-HBs классов M и G.

3. при ВГС суммарных и IgM анти-HCV и HCV-РНК (методом ПЦР).

В преджелтушном периоде ВГ дифференцируют с ОРВИ, холециститом, дискинезией ЖВП, аппендицитом, псевдотуберкулёзом, отравлениями, кишечными инфекциями глистными инвазиями, инфекционным мононуклеозом. При выявлении синдрома Джанотти-Крости дифференциальный диагноз проводится со всеми экзантемными формами детских инфекций - корью, краснухой, скарлатиной и другими заболеваниями.

В желтушном периоде ВГ необходимо дифференцировать с гемолитическими, механическими желтухами, ангиохолециститами, описторхозом, эхинококкозом печени, опухолями, цитомегалией, а так же с различными нарушениями билирубинового обмена наследственного или врожденного характера – гипербилирубинемиии Жильбера, Дабина-Джонсона, Ротора и др. Иногда приходиться дифференцировать с каротиновыми (алиментарными) желтухами, связанными с избыточным потреблением продуктов, богатых каротином.

Кратковременное умеренное повышение активности трасаминаз (синдром гепатита) может встречаться при некоторых вирусных инфекциях, а так же при псевдотуберкулёзе, инфекционном мононуклеозе, аденовирусной инфекции.

При дифференциальной диагностике механических и гемолитических желтух с ВГ важно определить активность АЛТ и наличие (при ВГ) других признаков синдрома гепатита.

При проведении дифференциальной диагностики заболеваний сопровождающихся синдромом гепатита с ВГ – существенны данные - о динамике заболевания, выраженности интоксикации с температурой и симптомов поражения других органов.

Б) Студент должен уметь:

- Собрать анамнез, эпиданамнез и провести осмотр больного с ВГ и подозрением на него

- Назначить обследование больному с подозрением на ВГ и интерпретировать результаты.

- Диагностировать ВГ в преджелтушном и желтушном периоде.

- Интерпретировать результаты определения маркеров вирусных гепатитов.

- Дифференцировать ВГ от других заболеваний с синдромом гепатита и желтухами различного генеза.

- Дифференцировать разные типы гепатитов между собой.

- Сформулировать диагноз ВГ в соответствии с классификацией.

В) Студент должен иметь представление о:

- Структуре заболеваний с синдромом желтухи, в том числе возрастных особенностях;

- Патогенезе различных видов желтух;

-Заболеваниях, эндемичных для Тюменского региона, протекающих с синдромом гепатита и желтухой.

Г) Перечень обязательных практических навыков:

Студент должен уметь:

- Охарактеризовать параметры печени у больных с острым, хроническим, фульминантным гепатитом и циррозом печени.

- Охарактеризовать изменения мочи и кала при ВГ и других заболеваниях печени.

- Оценить результаты биохимического анализа крови у больных ВГ.

- Расшифровать результаты серологического маркерного спектра у больных ВГ А, В, С, Д.

- Провести комплекс противоэпидемических мероприятий в очаге ВГ.

- Провести вакцинацию против ВГВ.

- Оценить данные УЗ сканирования печени у больных с острыми и хроническими гепатитами.

5. Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы:

-Микробиология – свойства возбудителя, таксономическая характеристика вирусов гепатита, методы диагностики вирусных инфекций;

-Биохимия– методика постановки и интерпретация биохимических проб;

-Патофизиология – синдромология;

- Патологическая анатомия – морфология заболеваний печени;

-Пропедевтика детских болезней– методика обследования больного, семиотика;

-Фармакология – характеристика, механизмы действия и дозы препаратов, использующихся для лечения ВГ.

6. Структура содержания темы:

Источник инфекции при всех вирусных гепатитах один - больные различными формами инфекции; особенно со стертыми, безжелтушными и бессимптомными вариантами заболевания.

Механизмы и пути передачи различны при разных ВГ.

Гепатиты А, Е передаются исключительно фекально-орально, а также контактно-бытовым путем, при этом гепатитом Е чаще заражаются через воду.

Гепатиты В, С, D передаются посредством переливания донорской, крови и ее препаратов, через недостаточно хоро­шо продезинфицированный медицинский инструментарий

При гепатитах В и С возможен трансплацентарный путь передачи инфекции от больной матери как во время беременности, так и в процессе родов. При этом мать может не иметь развернутой клиниче­ской картины гепатита. Следует иметь в виду, что заразиться гепатитами В, С, D можно при таких процедурах, как маникюр и педикюр, а так­же через пользовании общими с больным сосками, зубными щетками и при поцелуях, если имеются повреждения слизи­стой оболочки рта. Гепатит С чаще диагностируется у потребителей инъекционных наркотиков.

Восприимчивость к вирусным гепатитам высокая.

Иммунитет после перенесенного заболевания стойкий, типоспецифический. Если возникает повторное заболевание, необходимо провести углубленное обследование для исключе­ния других этиологических форм или очередного обострения болезни с хроническим течением.

Периоды болезни.

Инкубационный период при гепатитах А, Е составляет. 15-35 дней, при гепатитах В, С—до 6 месяцев. При гепатите D в сочетании с гепатитом В—от 3 до 10 недель. Преджелтушный период болезни длится от 3 до 7 дней. Длительность желтушного и постжелтушного периодов различна и зависит от этиологии, клинической формы и тяжести заболевания.

Критерии диагностики

Гепатиты А, Е — в преджелтушном периоде диагностика этих гепатитов сложна. При типичном течении на этом этапе выявляются три стадии: стадия инфекционного токсикоза (2-3 дня), стадия мнимого благополучия (2-3 дня) и стадия обмен­ного токсикоза, связанная с поражением гепатоцитов и не­посредственно переходящая в желтушный период. В стадии инфекционного токсикоза отсутствуют типичные клинические признаки гепатита, а появляющуюся интоксикацию трудно от­личить от начала других заболеваний. Существенную помощь оказывают эпидемиологические данные — указание на контакт с больным гепатитом или несколько случаев заболевания в окружении больного. Заболевание чаще всего начинается остро с подъема температуры до 38-39°, ребенок становится вялым, отказывается от еды, появляется тошнота, нередко рво­та, не связанная с приемом пищи. Отмечаются боли в животе различного характера — тупые или острые, ноющие или приступообразные, чаще локализующиеся в правой верхней половине живота. Иногда это просто чувство тяжести в правом подреберье. Маленькие дети плохо локализуют боль и часто показывают на область вокруг пупка. В редких случаях могут отмечаться легкие катаральные явления, связанные с наслоением ОРВИ в виде заложенности носа, небольшого покашливания, при осмотре зева можно увидеть небольшую гиперемию миндалин, дужек, задней стенки глотки. Спустя 2-3 дня симптомы интоксикации исчезают, улучшается самочувствие ребенка. Это стадия мнимого благополучия, так как болезнь продолжает прогрессировать и через 2-3 дня, незадолго до появления желтухи, вновь усиливаются все симптомы заболе­вания—стадия обменного токсикоза, обусловленная нарушением метаболизма в печени.

В стадии обменного токсикоза преджелтушного периода болезни при внимательном исследовании больного выявляется увеличение печени на 2-5 см, ее уплотнение, она становится болезненной при пальпации, край ее ровный. При наблюдении за больным гепатитом рекомендуется определять размеры печени по Курлову, так как орган может увеличиваться не только вниз, но и вверх. В некоторых случаях отмечается увеличение селезенки, особенно у детей раннего возраста. В преджелтуивном периоде болезни часты диагностические ошибки — ставятся диагнозы ОРВИ, холецистита, дискинезии желчевыводящнх путей, аппендицита, псевдотуберкулеза, пищевого отравления, кишечной инфекции и пр. Избежать диагностической ошибки позволяет выявление увеличения печени в сочетании с повышением активности печеночных трансаминаз. Облегчает диагностику гепатита появление специфических изменений цвета мочи и кала — моча становится темно-коричневой, пенится, пена имеет желтый цвет, стул светлеет вплоть до полного обесцвечивания. Эти изменения сразу замечаются ребенком или родителями и служат, хотя и не ранними, но все же важными диагностическими признаками гепатита. Потемнение мочи и обесцвечивание кала означают переход болезни в желтушный период.

В желтушном периоде диагностика гепатитов А и Е не представляет сложностей в связи с появлением желтушного окрашивания кожи и слизистых, потемнения мочи и обесцвечивания стула на фоне симптомов интоксикации и при нормальной температуре. В начале желтуха может быть выражена слабо. Чтобы уловить начальные стадии появления желтухи, ребенка необходимо внимательно осмотреть при хорошем дневном освещении, обращая особое внимание на цвет конъюнктив и твердого неба, так как в этих местах желтушное окрашивание появляется раньше всего. Однако чаще желтуха развивается быстро, иногда в течение одной ночи, и нарастает на протяжении 2-5 дней, после чего постепенно начинает исчезать. В отличие от обтурационных, механических, подпеченочных желтух зуд при гепатитной, печеночной желтухе не характерен. Выраженность желтухи может быть различной — от слабой до резко выраженной, цвет грязно-желтушный в отличие от лимонно-желтого при гемолитических, надпеченочных желтухах и зеленовато-желтого при подпеченочных формах.

Особенностью желтушного периода гепатита является диссоциация между выраженностью начальной интоксикации и интенсивностью желтухи: желтуха может нарастать, а интоксикация убывать. Общая длительность желтушного периода при гепатитах с энтеральным путем инфицирования, как правило, не превышает 7-10 дней.

Заражение вирусным гепатитом Е обусловливает большую тяжесть заболевания. Летальные исходы при энтеральных гепатитах возможны при гепатите Е у беременных.

Гепатиты В, С, D — в диагностике этой группы гепатитов существенное значение имеет указание на гемотрансфузии, инъекции, взятие крови на анализ, оперативные вмешательства, лечение зубов в течение предшествовавших заболеванию 6 месяцев — срока максимального инкубационного периода гепатитов с парэнтеральным путем инфицирования. Симптоматика преджелтушного периода гепатитов В, С, D в основном та же, что и при гепатитах с энтеральным инфицированние, однако клиническая картина разворачивается более медленно, преджелтушный период часто затягивается. Особенностью гепатита В является высыпание у некоторых больных полиморфной, чаще пятнисто-папулезной, сыпи размером до 2 мм, симметрично расположенной на коже туловища, ягодиц и конечностей. Сыпь сохраняется несколько дней, после чего угасает, оставляя после себя шелушение. В литературе такое высыпание описано как синдром Джанотти-Крости.

Желтушный период гепатитов В, С, D протекает так же, как и при энтеральных, но отличается склонностью к затяжному и волнообразному течению. Возможен переход в хроническую форму. Желтуха и увеличение печени могут быть выражены различно и зависят от формы заболевания. У детей раннего возраста обычно определяется увеличение селезенки.

Гепатит С наиболее часто диагностируется у детей и взрослых, употребляющих внутривенно наркотики. Острый период нередко протекает в преджелтушной форме, у 70–80 % больных формируется хронический гепатит.

Лабораторная диагностика.

На сегодняшний день в решении проблемы этиологической расшифровки ВГ все большее значение приобретает лабораторная диагностика, она занимает центральное место в подтверждении диагноза, а также используются и инструментальные методы.

Лабораторная диагностика базируется на показателях:

- Изменения в анализах периферической крови,

- Изменения в печеночных пробах,

- Серологический анализ

Для подтверждения диагноза вирусного гепатита наибольшее диагностическое значение имеет выявление повышенной активности в крови специфических печеночных ферментов — трансаминаз, которые увеличивают свою активность, выходя из гепатоцитов уже в преджелтушном периоде болезни, максимум активности приходится на разгар заболевания. Для диагностики гепатита А используется определение специфических антител, относящихся к классу иммуноглобулинов М. Специфическим маркером гепатита В служит выявление в крови больного — HBs - антигена и др., а также специфических антител HBcor, HBЕAg, HBsAg.

Наряду с гиперферментемией в желтушном периоде болезни отмечается повышение билирубина. Нормальные значения билирубина сыворотки крови у детей до 1 года 14,5-22,7 мкМ/л, старше года—8,5-20,5 мкМ/л. В конце преджелтушного периода гепатита в моче можно обнаружить уробилин, который в здоровом состоянии не выявляется вообще. Мочевой осадок остается нормальным.

В гемограмме количество лейкоцитов нормальное или пониженное, относительный лимфоцитоз, СОЭ, как правило, в пределах нормы. Все эти исследования могут быть выполнены в условиях поликлинической лаборатории. Обследование для уточнения этиологии других гепатитов проводится в специализированных стационарах.

Общий анализ крови позволяет выявить в желтушный период лейкопению, относительный лимфоцитоз и моноцитоз.

Общий анализ мочи выявляет уробилин уже во время преджелтушного периода. Моча темная, пенистая за счет желчных пигментов уробилинов.

Биохимический анализ крови определяет при вирусном гепатите гипербилирубинемию с преобладанием прямой фракции за счет проникновения уже конъюгированного биллирубина через поврежденные мембраны гепатоцитов.

Группу печеночных проб составляют энзимные тесты АЛТ, АСТ, коэффициент соотношения (АСТ/АЛТ=1)- коэффициент де Ритиса. Определение активности АЛТ характеризуют как «беспункционная биопсия печени». Маркерами цитолитического синдрома являются и другие ферменты: альдолаза, сорбитдегидрогеназа, орнитин-карбомилтрансфераза, лактатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, алкогольдегидрогеназа, аргиназа, бета-глюкуронидаза. Ценность энзимных тестов состоит в том, что они являются, по существу, наиболее ранними критериями постановки синдромного диагноза острого гепатита на догоспитальном этапе, в частности в эпидочагах. При гепатите наблюдается гиперферментемия за счет повышения проницаемости клеточных мембран, таким образом, в кровь выбрасывается больше ферментов.

Группа печеночных проб включает и маркеры мезенхимально-воспалительного синдрома (сулемовая, тимоловая пробы), свидетельствующие о степени вовлечения в процесс РЭС. Тимоловая проба (норма 4-8 ЕД) при легкой степени составляет 10 ЕД, при средне тяжелой 15 ЕД и при тяжелой 20 ЕД. Сулемовая проба (в норме равна 1,8-2,2 ЕД) при гепатите снижается. Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется увеличением в сыворотке крови альфа-1- и гамма-глобулинов, ускорением СОЭ, увеличением уровней Ig (А, М, G, D классов), ЦИК, наличием антител к тканевым и клеточным антигенам (антинуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные, LE-клетки).

Маркерами гепатодепрессивного синдрома являются снижение в сыворотке крови – холинэстеразы, альбумина, факторов свертывания крови (протромбина, проконвертина, проакцелерина, фибриногена), фибронектина, уровня общего комплемента и его фракций С3, С4, альфа-1-антитрипсина, крайне редко – церулоплазмина, холестерина и холинэстеров; повышение – уровня аммиака, фибринолитической активности плазмы.

Маркеры синдрома холестаза – гипербилирубинемия за счет общего и конъюгированного билирубина, появление желчных пигментов в моче и уменьшение (или исчезновение) в кале. В сыворотке крови увеличиваются щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза, лейцинаминопептидаза, гамма-глутаматтранспептидаза, холестерин, бета-липопротеиды, медь, общий и липидный фосфор в крови.

Маркерами аутоиммунных поражений являются антиядерные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и к антигенам мембраны печени, аутоантитела к микросомальным антигенам почек, поджелудочной железы.

Изменения в данных анализах позволяют заподозрить поражение печени даже при стертом и субклиническом течении заболевания и приступить к основе лабораторной диагностики ВГ – ОПРЕДЕЛЕНИЮ СПЕЦИФИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ (СКРИНИНГУ).

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МАРКЕРОВ ВГ

Методы исследования маркеров ВГ условно подразделяются на две основные группы:

- серологические, позволяющие выявлять вирусные антигены и антитела к ним в сыворотке крови;

- молекулярно-биологические, позволяющие:

А) обнаруживать вирусную ДНК или РНК в биологическом материале (плазма крови, биопсийный материал);

Б) определять количество вируса (вирусную нагрузку);

В) характеризовать геном вируса (генотипирование, обнаружение мутаций).

Критериями ранней диагностики острого ВГВ будут:

- парентеральный анамнез с учетом искусственных и естественных путей передачи в пределах инкубации,

- отсутствие сезонных колебаний заболеваемости,

- преимущественно постепенное начало болезни,

- длительный (более недели) преджелтушный период нередко с полиартралгиями,

- прогрессирование заболевания – отсутствие улучшения самочувствия после появления желтухи,

- в желтушную фазу преимущественно среднетяжелое течение болезни,

- возможность тяжелого и особо тяжелого течения с развитием некроза печени и печеночной комы.