Тема 6. Интеграция и регуляция метаболизма. Взаимосвязь обменов углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот

Теоретические вопросы, которые необходимо знать для изучения данной темы:

Общая характеристика, классификация и номенклатура гормонов. Биосинтез и превращение гормонов. Гормональная регуляция как средство межклеточной и межорганной координации обмена веществ. Механизм действия гормонов, их рецепторы, внутриклеточные посредники, роль цАМФ, кальция, фосфоинозитолов. Белковые и пептидные гормоны (гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, паращитовидных желез). Гормоны - производные аминокислот (щитовидной железы, мозгового слоя надпочечников). Стероидные гормоны (коркового слоя надпочечников, женские половые гормоны, мужские половые гормоны). Эндокринные нарушения, клинические проявления гормональных нарушений.

Взаимосвязи обмена белков, жиров и углеводов. Между превращениями этих трех групп соединений в процессе обмена должны существовать целесообраз­ные взаимосвязи. Имеется несколько различных путей взаимодействия этих классов метаболитов. Это взаимодействие может осуществляться на уровнях общих предшественников, общих промежуточных метаболитов (пункты пере­ключения), сходных источниках энергетического обеспечения, наличии общего пути катаболизма и образования общих конечных продуктов обмена. В качестве примера рассмотрим путь аэробного катаболизма глюкозы и отме­тим наиболее важные промежуточные метаболиты, являющиеся пунктами пе­реключения: глюкоза ® Г-6-Ф® Ф-6-Ф ® Фосфоенолпируват ® Пируват ® Ацетил-КоА ® Цикл трикарбоновых кислот ® Митохондриальные цепи переноса электронов и протонов ® Углекислота и вода.

Глюкозо-6-фосфат об­разуется из проникшей в клетку глюкозы в реакции, катализируемой гексо- или глюкокиназой. Присоединение отрицательно-заряженной фосфатной группы не позволяет Г-6-Ф покинуть клетку. Г-6-Ф может превращаться по следующим направлениям:

1) Наличие глюкозо-6-фосфатазы в клетках печени и почек обеспечивает выде­ление этими органами глюкозы в кровеносное русло.

2) Г-6-Фможет превращаться в гликоген через Г-1-Ф и УДФ-глюкозу.

3) Г-6-Ф может превращаться в глюкозамин и глюкуроновую кислоту, которые необходимы для биосинтеза компонентов межклеточного вещества - гликозаминогликанов, а глюкуроновая кислота участвует во второй фазе обезврежива­ния ксенобиотиков в виде УДФ-глюкуроновой кислоты (образование парных соединений для повышения гидрофильности).

4) Г-6-Ф может превращаться в реакциях пентозофосфатного пути обмена угле­водов. При этом образуются пентозофосфаты и затем фосфорибозилпирофосфат, необходимый для биосинтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот (процес­сы физиологической и репаративной регенерации тканей). Кроме того, образуе­мый НАДФН·Н⁺ необходим для ряда биосинтезов (холестерина, жирных кислот и др.), а также используется в реакциях антиоксидантной защиты при свободно-радикальном повреждении клеток.

5) Г-6-Ф может превращаться в специфическом пути реакций от глюкозы до пирувата и затем в реакциях общего пути катаболизма.

Следующим важным пунктом переключения являетсяпируват, который может превращаться по следующим направлениям:

1) Реакции карбоксилирования пирувата ведут к образованию щавелевоуксусной кислоты (ЩУК).

2) Реакции окислительного декарбоксилирования пирувата обеспечивают обра­зование ацетил-КоА.

3) В реакции, катализируемой аланинаминотрансферазой (АлАТ), из пирувата образуется аланин.

4) от пирувата начинается комплекс ферментативных реакций первого обход­ного пути глюконеогенеза, ведущий к образованию фосфоенолпирувата (обра­щение пируваткиназной реакции).

Наиболее интересным пунктом переключения являетсяацетил-КоА:

1) Ацетил-КоА образуется из пирувата (углеводы), из жирных кислот (b-окисление), из кетогенных аминокислот и из глицерина.

2) Ацетил-КоА, конденсируясь с ЩУК, вступает в цикл трикарбоновых кислот, в котором молекула полностью "сгорает", поставляя атомы водорода в митохондриальные цепи переноса протонов и электронов, а также выделяя углекислый газ.

3) Ацетил-КоА может карбоксилироваться и превращаться в малонил-КоА и далее в жирные кислоты.

4) Три молекулы ацетил-КоА конденсируются и ведут к образованию ГМГ-КоА, а затем кетоновых тел или обеспечивают синтез хо­лестерина.

Следует отметить, что синтез жирных кислот и холестерина требует НАДФН·Н⁺, а синтез кетоновых тел не требует восстановительных эквивалентов, т.е. НАДФН·Н⁺.

Среди метаболитовцикла трикарбоновых кислот большинство являются уз­лами переключения. Это неудивительно, исходя из того, что этот цикл является третьей стадией катаболизма и первой стадией анаболизма. Особый интерес представляетa-кетоглутаровая кислота. Восстановительное аминирование a-кетоглутарата ведет к образованию глутамата. Окислительное дсзаминирование глутамата (фермент глутаматдегидрогеназа) ведет к образованию a-кетоглутарата. Если учесть, что глутамат в реакциях трансаминирования собирает аминогруппы от различных аминокислот, можно констатировать роль a-кетоглутарата как триггера в системе общий путь катаболизма « фонд аминокис­лот.Щавелевоуксусная кислота может получаться при карбоксилировании пирувата или при трансаминировании аспартата. Это соединение необходимо для включения ацетил-КоА в цикл трикарбоновых кислот или для превращений в реакциях глюконеогенеза.

Как правило, ферменты, катализирующие превращения метаболитов в пунктах переключения, являются регуляторными. Их активность может регулироваться аллостерически (если фермент имеет аллостерический центр), методами ретроингибирования, химической модификацией (чаще фосфорилированием-дефосфорилированием) гормонами и биорегуляторами. Кроме того может изменяться количество ферментов (например, глюкокортикоиды стиму­лируют биосинтез ключевых ферментов глюконеогенеза). Различные метаболические процессы, обеспечивающие движение, трансмембранный транспорт и биосинтезы, требуют источников энергии. Известно, что ГТФ чаще используется в биосинтезе белков, ЦТФ - липидов и УТФ - углево­дов. Однако универсальным источником и аккумулятором энергии является АТФ. Для многих восстановительных синтезов используется НАДФН·Н⁺.

Общим конечным путем для всех систем метаболизма являются цикл трикарбоновых кислот и реакции цепей переноса электронов и протонов. Эти проте­кающие в митохондриях процессы используются для координации целого ряда метаболических реакций на различных уровнях. ЦТК является в клетке главным источником углекислого газа для реакций карбоксилирования, с которых начинается синтез жирных кислот и глюконеогенез; тот же углекислый газ поставляет углерод для мочевины и некоторых звеньев пуриновых и пиримидиновых колец. Взаимосвязи между процессами углевод­ного и азотистого обмена также достигаются посредством промежуточных про­дуктов цикла трикарбоновых кислот (a-кетоглутарат «глутамат; ЩУК « аспартат; сукцинат «гем). Участие аспартата в цепи метаболических реакций от цитруллина до аргинина и в образовании фумарата обеспечивает непосредст­венную связь между участком цикла трикарбоновых кислот от фумарата до ЩУК (продукция 3 АТФ) и цикла мочевины, использующего эти 3 АТФ для синтеза одной молекулы мочевины. Для общего пути катаболизма особое значение имеют НАДН·Н⁺ и адениловые нуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ). Высокое содержание АДФ и низкое содержа­ние АТФ свидетельствует о малом запасе энергии; при этом НАДН·Н⁺ вовлекается в реакции цепей переноса протонов и электронов, обеспечивая усиление сопря­женных реакций окислительного фосфорилирования. Обратное явление наблю­дается при низком содержании АДФ и высоком содержании АТФ; ограничивая работу системы переноса электронов, они способствуют использованию НАДН·Н⁺ в других восстановительных реакциях - таких, как синтез глутамата или глюко­неогенез. Рассматривая степень взаимопревращений белков, жиров и углеводов, необхо­димо, прежде всего, учитывать взаимопревращения аминокислот, жирных ки­слот и глюкозы. Рассмотрим возможные пути превращений: 1) синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез) идет через фосфоенолпируват (гликогенные аминокислоты - арг, асп, асн, цис, глу, глн, гли, гис, мет, про, сер, тре, три, вал); глюконеогенез усилен при голоде, стрессе; 2) синтез жирных кислот из аминокислот идет через ацетил-КоА (кетогенные аминокислоты - лей, лиз, фен, тир); при этом возможен синтез кетоновых тел через ацетоацетил-КоА; 3) син­тез заменимых аминокислот из глюкозы путем восстановительного аминирования и трансаминирования с тремя кетокислотами (пируват, ЩУК и a-кетоглу­тарат); 4) синтез жирных кислот из глюкозы (через ацетил-КоА) и глицерина через глицеральдегид-3-фосфат, это путь депонирования энергии; 5) жирные кислоты весьма слабо превращаются в углеводы, 6) жирные кислоты практически не превращаются в аминокислоты. Важно отметить однонаправ­ленность потока веществ в сторону липогенеза от углеводных или белковых ис­точников через ацетил-КоА.

Взаимосвязи тканей и органов. Различные ткани и органы выполняют специа­лизированные функции, осуществление которых зависит от пластического и энергетического обеспечения. Важную роль в осуществлении функций различных органов и тканей организма играет печень. Продуктом внешней секреции является желчь, выделяемая печенью в желудочно-кишечный тракт. Это жидкость, содержащая конечные продукты обмена (желчные пигменты - билирубин, желчные кислоты, холестерин). Метаболиты, которые разносятся током крови могут использо­ваться другими клетками: 1) глюкоза, секретируемая преимущественно во вре­мя голодания, под влиянием стимуляции глюкокортикоидами или глюкагоном, а также при усиленной мышечной деятельности; этим обеспечиваются потреб­ности гликолиза в тканях мозга и мышц; 2) триацилглицерины, освобождаемые после поступления в желудочно-кишечный тракт углеводов или стимуляции инсулином, и вносящие свой вклад главным образом в осуществление процессов липогенеза в жировой ткани; 3) кетоновые тела, образующиеся в избытке при голодании, а также при потреблении пищи, богатой жирами или бедной углево­дами; это соединения- пригодные для использования в мышечной и нервной тканях в качестве источника энергии.

Кроме того, печень ответственна за синтез и секрецию альбумина, сывороточ­ных липопротеинов, факторов свертывания крови, мочевины и др.

Заканчивая этот раздел, можно сделать еще одно заключение: газы внутренней среды организма могут выступать в качестве связующих интеграционных аген­тов. Так, на уровне целостного организма транспорт эритроцитами и плазмой крови углекислого газа и кислорода обеспечивает тип окислительных процессов в тканях (аэробные или анаэробные превращения). На межклеточном уровне информационную и запускающую роль выполняет NО. А внутри клетки углекислый газ совместно с биотином обеспечивает функционирование ряда важнейших метаболических процессов (синтез мочевины, жирных кислот, азо­тистых оснований - нуклеотидов и др.).

Роль эндокринной системы. Инсулин - единственный гормон гипогликемического действия. 1) После связывания инсулина с мембранным рецептором повышает­ся поступление в клетку мономерных молекул, необходимых для третьей ста­дии анаболизма, т.е. для биосинтеза биополимеров (глюкозы для биосинтеза гликогена, аминокислот для биосинтеза белков и жирных кислот для липогенеза). 2) После интернализации инсулина проявляется его активирующее действие в основном на две группы ферментов: а) на ферменты, обеспечивающие образо­вание Г-6-Ф и его превращения в специфическом пути до пирувата и далее до конечных продуктов с образованием АТФ; б) на фосфодиэстеразу, приводящую к снижению внутриклеточной концентрации цАМФ (следствием является пре­обладание дефосфорилированных форм ферментов, в том числе гликогенсинтазы I, катализирующей удлинение цепей гликогена).

Пять основных факторов обеспечивают комплекс анаболических эффектов ин­сулина: 1) повышенный поток метаболитов в клетку (в норме после всасывания продуктов переваривания пищи); 2) эффективная деятельность пунктов пере­ключения метаболических путей, что обеспечивает эффективную взаимосвязь разных обменов; 3) целесообразное сочетание запасания энергетических ресур­сов клетки (гликогеногенез, липогенез) с выработкой АТФ; 4) усиление пентозофосфатного пути превращения углеводов дает повышенную продукцию пентозофосфатов, необходимых для биосинтеза нуклеотидов, а также НАДФН·Н⁺ для восстановительных биосинтезов (холестерин, жирные кислоты) и борьбы с де­структивными эффектами свободных радикалов; 5) стимуляция процессов реп­ликации ДНК (деление клеток), транскрипции и трансляции (биосинтез белков).

Глюкагон - гормон, который предназначен для мобилизации энергетических и пластических ресурсов клетки. После его связывания с мембранными рецепто­рами в клетке повышается концентрация цАМФ. Это ведет к гликогенолизу, липолизу, преобладанию протеолиза над биосинтезом белков и относительному повышению интенсивности глюконеогенеза из освободившихся в результате протеолиза белков аминокислот. Гормон действует между приемами пищи, ко­гда концентрация глюкозы, а вероятно, и других мономерных молекул, необхо­димых для биосинтеза биополимеров, снижается.

Соматотропин обеспечивает рост организма до периода полового созревания. Для обеспечения роста необ­ходимо: 1) увеличение размеров скелета, что зависит от наличия хрящевых зон роста в костях; 2) соответствующий увеличению скелета рост внутренних органов и коммуникаций (нервных стволов и кровеносных сосудов); 3) необходимое энергетическое и пластическое обеспечение роста организма. Исходя из этого можно утверждать, что теоретически соматотропин должен одновременно соче­тать в себе функции глюкагона (мобилизация энергетических и пластических ресурсов клетки, сопряженная с повышением внутриклеточной концентрации цАМФ) и инсулина (комплекс анаболических эффектов, сопряженный со сни­жением внутриклеточной концентрации цАМФ). Фактически соматотропин обладает двумя типами эффектов: 1) Прямое действие, связанное с активацией аденилатциклазного механизма (повышение внутриклеточной концентрации цАМФ) и ведущее к мобилизации жира в липоцитах. При этом образующиеся жирные кислоты в печени: а) при β-окислении дают повышенное количество ацетил-КоА; б) тормозят гликолиз, что сохраняет подвижные резервы гликоге­на. Ацетил-КоА в общем пути катаболизма обеспечивает образование АТФ, а также может использоваться в различных биосинтезах. 2) Опосредованное действие через инсулиноподобные ростовые факторы.

Задания для контрольной работы:

164. Гормоны и их классификация.

165. Механизм действия гормонов (прямой и мембранно-опосредованный). Привести примеры.