Сравнительная характеристика реакционной способности
Производные карбоновых кислот, как и сами кислоты, способны вступать в реакции нуклеофильного замещения у sp2--гибридизован- ного атома углерода с образованием других функциональных производных. Механизм такого замещения отличается от рассмотренного выше механизма нуклеофильного замещения у sp3--гибридизованного атома углерода в галогеноалканах и спиртах (см. 4.3).
Тетраэдрический механизм нуклеофильного замещения.Сначала нуклеофил присоединяется к атому углерода группы С=О с образованием нестабильного промежуточного аниона (интермедиата). Механизм реакции называюттетраэдрическим, так как атом углерода при этом переходит из sp2- в sр3-гибридное состояние и принимает тетраэдрическую конфигурацию.
На второй стадии от интермедиата отщепляется частица Z и атом углерода вновь становится sp2-гибридизованным. Таким образом, эта реакция замещения включает стадии присоединения и отщепления.
По такому механизму реакция протекает при наличии достаточно сильного нуклеофила и хорошей уходящей группы Z, напри- мер, в случае щелочного гидролиза сложных эфиров и других функциональных производных карбоновых кислот. Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины частичного положительного заряда δ+ на атоме углерода карбонильной группы. В функциональных производных карбоновых кислот он увеличивается с ростом -I-эффекта заместителя Z и уменьшается с увеличением его M-эффекта. В результате этих эффектов величина заряда и, следовательно, способность подвергаться нуклеофильной атаке в рассматриваемых соединениях уменьшаются в приведенной ниже последовательности. К этому же выводу приводит и анализ стабильности уходящих групп Z-, которые выделены цветом (см. 4.2.1).
Производные карбоновых кислот по сравнению с альдегидами и кетонами труднее подвергаются нуклеофильной атаке, так как электрофильность карбонильного атома углерода обычно снижается
за счет +M-эффекта заместителя Z. По этой причине в нуклеофильных реакциях функциональных производных карбоновых кислот часто оказывается необходимым кислотный катализ путем протонирования атома кислорода карбонильной группы. Примером такой активации служит уже рассмотренная реакция этерификации (см. 6.1.3).
В результате взаимодействия карбоновых кислот и их функциональных производных со спиртами или аминами в молекулы этих соединений вводится ацильный остаток. По отношению к таким реакциям используют общее название - реакции ацилирования. С этой позиции реакцию этерификации можно рассматривать как ацилирование молекулы спирта.
Функциональные производные кислот обладают разной реакционной способностью в реакциях ацилирования. Наиболее активны хлорангидриды и ангидриды; из них можно получать практически любые производные кислот. Сами кислоты и сложные эфиры (с остатками алифатических спиртов) - значительно менее активные ацилирующие агенты. Реакции замещения с их участием проводятся в присутствии катализаторов. Амиды вступают в реакции ацилирования еще труднее, чем кислоты и сложные эфиры.
Соли карбоновых кислот ацилирующей способностью не обладают, поскольку анион карбоновой кислоты не может быть атакован отрицательно заряженным нуклеофилом или молекулой с неподеленной парой электронов.
Сложные эфиры
Сложные эфиры - широко распространенные в природе производные кислот. Многие лекарственные средства содержат в своей структуре сложноэфирные группировки.
Помимо реакции этерификации, сложные эфиры образуются, причем значительно легче, при ацилировании спиртов или фенолов ангидридами кислот.
Некоторые реакции сложных эфиров приведены на схеме 6.3.
Схема 6.3.Реакции сложных эфиров
Сложные эфиры способны гидролизоваться и в кислой, и в щелочной среде. Как уже упоминалось (см. 6.1.3), кислотный гидро- лиз сложных эфиров - реакция, обратная реакции этерификации. Несмотря на обратимость этой реакции, кислотный гидролиз легко сделать необратимым при использовании большого избытка воды.
При щелочном гидролизе сложных эфиров щелочь выступает как реагент (на 1 моль сложного эфира расходуется 1 моль щелочи).
Щелочной гидролиз эфиров - необратимая реакция, поскольку образующийся карбоксилат-ион не способен взаимодействовать с алкоксид-ионом (частицы с одноименными зарядами). Такой гидролиз называют также омылениемсложных эфиров. Этот термин связан с тем, что соли высших кислот, образующиеся при щелочном гидролизе жиров, называются мылами.
Тиоэфиры
Тиоэфиры - серные аналоги сложных эфиров - находят весьма ограниченное применение в классической органической химии, но играют важную роль в организме. Известно, что для проявления каталитической активности большинству ферментов, имеющих белковую природу, необходимо соучастие коферментов, которыми служат разнообразные по строению низкомолекулярные органические соединения небелковой природы. Одну из групп коферментов составляют
ацилкоферменты, выполняющие функцию переносчиков ацильных групп. Из них наиболее распространенацетилкофермент А.
При всей сложности строения молекулы ацетилкофермента А с позиций химического подхода можно определить, что этот кофермент функционирует как тиоэфир.
В качестве тиола, участвующего в его образовании, выступает кофермент А(сокращенно обозначаемый CoASH), молекула которого построена из остатков трех компонентов - 2-аминоэтантиола, пантотеновой кислоты и аденозиндифосфата (дополнительно фосфорилированного по положению 3 в рибозном фрагменте). Аденозиндифосфат (АДФ) рассмотрен в дальнейшем как представитель другой важной группы коферментов - нуклеозидполифосфатов (см. 14.3.1). Пантотеновая кислота образует, с одной стороны, амидную связь с 2-аминоэтанти- олом, а с другой - сложноэфирную связь с остатком АДФ.
По ацилирующей способности все ацилкоферменты А и в том числе ацетилкофермент А, будучи тиоэфирами, занимают «золотую сере- дину» между высокореакционными ангидридами и малоактивными карбоновыми кислотами и сложными эфирами. Их достаточно высокая активность обусловлена, в частности, повышенной стабильностью уходящей группы - аниона CoA-S- - по сравнению с гидроксид- и алкоксид-ионами кислот и сложных эфиров соответственно.
Ацетилкофермент А in vivo является переносчиком ацетильных групп на нуклеофильные субстраты.
Этим путем, например, осуществляется ацетилирование гидроксилсодержащих соединений.
С использованием ацетилкофермента А протекает превращение холина в ацетилхолин, являющегося посредником при передаче нервного возбуждения в нервных тканях (нейромедиатором) (см. 9.2 1).
Кроме этого, можно отметить важное участие в процессах обмена веществ самого кофермента А, функционирующего в качестве тиола. В организме любые карбоновые кислоты активируются путем превращения в реакционноспособные производные - тиоэфиры.
27. Электрофильное присоединение (АЕ) к ненасыщенным соединениям.
Благодаря электронам π-связи в молекулах алкенов имеется область повышенной электронной плотности (см. 2.1), поэтому они склонны подвергаться атаке электрофильными реагентами (рис. 3.3).
Схема 3.1.Некоторые реакции присоединения к алкенам
Рис. 3.3.Электрофильное присоединение с участием π-связи
Относительно плоскости π-связи одинаковые заместители у двух атомов углерода могут располагаться по одну (цис) или по разные (транс) стороны. Это приводит к существованию в ряду алкенов пространственных изомеров (стереоизомеров), известных под названием цис- и транс-изомеров (см. 7.1.3). Основная причина существования цис- и транс-изомеров заключается в невозможности вращения вокруг π-связи без ее нарушения.
В цис- и транс-изомерах имеется одинаковая последовательность связывания атомов, но они отличаются друг от друга пространственным расположением заместителей и обладают разными свойствами.
Гидратация.Присоединение воды к алкенам осуществляется только в присутствии катализатора, как правило, серной кислоты. Это известный способ получения спиртов.
Общее описание механизма реакции электрофильного присоединения AE. Присоединение к алкенам электрофильных реагентов НХ (Н2О, ННа1 и т.п.) протекает по гетеролитическому механизму. Электрофильной частицей в данном процессе служит простейший электрофил - протон.
В реакции выделяют две основные стадии:
• атаку алкена протоном с образованием карбокатиона (медленная стадия, определяющая скорость процесса в целом);
• атаку образовавшегося карбокатиона нуклеофилом; в реакции гидратации это молекула Н2О (быстрая стадия).
При гидратации алкенов в условиях кислотного катализа за двумя этими стадиями следует третья - быстрая стадия отщепления протона (возврат катализатора).
Несимметричные алкены образуют, как правило, один из воз можных структурных изомеров. В случае преимущественного обра зования одного из нескольких возможных структурных изомеров различным положением вводимой функциональной группы говоря о высокой региоселективности реакции.
Региоселективность - предпочтительное протекание реакции п одному из нескольких реакционных центров одинаковой химиче ской природы.
В.В. Марковников (1869) сформулировал закономерность, опре деляющую направление присоединения, которая вошла в мировую химию под названием правила Марковникова.
При взаимодействии реагентов типа НХ с несимметричными алке нами атом водорода присоединяется к атому углерода, связанном с максимальным числом атомов водорода, т. е. к наиболее «гид рогенизированному» атому углерода двойной связи.
Так, при гидратации пропена (несимметричного алкена) в соот ветствии с правилом Марковникова преимущественным продукто реакции является пропанол-2:
Такое направление реакции объясняется совокупностью двух факторов. В статическом, т. е. нереагирующем, состоянии в несимметричных алкенах электронная плотность π-связи смещена под влиянием заместителя. Возникшие частичные заряды определяют место будущей атаки протоном. В пропене таким местом будет атом С-1 с частичным отрицательным зарядом (как следствие +/-эффекта метильной группы). Таким образом, статический фактор благоприятствует элек-
трофильной атаке по группе СН2 (путь а), что приводит к вторичному карбокатиону (I). При атаке по атому С-2 должен был бы образоваться менее стабильный первичный карбокатион (II) (путь б).
В динамическом состоянии, т. е. в ходе реакции, из двух возможных карбокатионов (I) или (II) будет образовываться более устойчивый. Во вторичном карбокатионе положительно заряженный атом угле- рода связан с двумя электронодонорными алкильными группами, в первичном - с одной. В результате во вторичном карбокатионе за счет +/-эффекта двух алкильных групп осуществляется более эффективное уменьшение положительного заряда. Таким образом, качественная оценка относительной устойчивости промежуточных частиц также говорит в пользу образования вторичного карбокатиона (путь а).
В рассмотренном примере оба фактора, статический и динамический, действуют согласованно. При несогласованном действии статического и динамического факторов последний играет решающую роль. В современной интерпретации правило Марковникова, определяющее региоселективность реакций ненасыщенных соединений, формулируется следующим образом.
Направление присоединения реагентов типа НХ к несимметричным алкенам определяется относительной устойчивостью проме- жуточно образующихся карбокатионов.
Правило Марковникова применяется без оговорок только к алкенам. Однако ненасыщенные соединения часто содержат при двойной связи электроноакцепторные группы (карбоксильную, альдегидную и др.). Учитывая поляризацию связи С=С под влиянием заместителя (статический фактор), можно предсказать иной характер присоединения, а именно, против правила Марковникова. Например, при гидратации α,β-ненасыщенных карбоновых кислот в сильно кислой среде образуются β-гидроксикарбоновые кислоты.
Такой результат можно объяснить и сравнением стабильности промежуточно образующихся карбокатионов (динамический фактор). Катион (I) с одноименными зарядами на соседних атомах углерода менее стабилен, чем катион (II), в котором заряды разделены.
28. Реакции нуклеофильного присоединения (АN) по карбонильной группе.
Для альдегидов и кетонов наиболее характерны реакции нуклеофильного присоединения AN.
Общее описание механизма нуклеофильного присоединения AN
Легкость нуклеофильной атаки по атому углерода карбонильной группы альдегида или кетона зависит от величины частичного
положительного заряда на атоме углерода, его пространственной доступности и кислотно-основных свойств среды.
С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина частичного положительного заряда δ+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду:
Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода более объемистыми органиче- скими радикалами, поэтому альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны.
Общая схема реакций нуклеофильного присоединения AN к карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение электрофила к атому кислорода.
В кислой среде активность карбонильной группы, как правило, увеличивается, поскольку вследствие протонирования атома кислорода на атоме углерода возникает положительный заряд. Кислотный катализ используют обычно тогда, когда атакующий нуклеофил обладает низкой активностью.
По приведенному выше механизму осуществляется ряд важных реакций альдегидов и кетонов.
Многие свойственные альдегидам и кетонам реакции протекают в условиях организма, эти реакции представлены в последующих разделах учебника. В настоящей главе будут рассмотрены наиболее важные реакции альдегидов и кетонов, которые в обзорном виде приведены на схеме 5.2.
Присоединение спиртов.Спирты при взаимодействии с альдегидами легко образуют полуацетали. Полуацетали обычно не выделяют из-за их неустойчивости. При избытке спирта в кислой среде полуацетали превращаются в ацетали.
Применение кислотного катализатора при превращении полуацеталя в ацеталь становится понятным из приведенного ниже механизма реакции. Центральное место в нем занимает образование карбо- катиона (I), стабилизированного за счет участия неподеленной пары электронов соседнего атома кислорода (+M-эффект группы С2Н5О).
Реакции образования полуацеталей и ацеталей обратимы, поэтому ацетали и полуацетали легко гидролизуются избытком воды в кислой среде. В щелочной среде полуацетали устойчивы, так как алкоксидион является более трудно уходящей группой, чем гидроксид-ион.
Образование ацеталей часто используется как временная защита альдегидной группы.
Присоединение воды.Присоединение воды к карбонильной группе - гидратация - обратимая реакция. Степень гидратации альдегида или кетона в водном растворе зависит от строения субстрата.
Продукт гидратации, как правило, в свободном виде выделить с помощью перегонки не удается, так как он разлагается на исходные компоненты. Формальдегид в водном растворе гидратирован более чем на 99,9%, ацетальдегид - приблизительно наполовину, ацетон практически не гидратирован.
Формальдегид (муравьиный альдегид) обладает способностью свертывать белки. Его 40% водный раствор, называемыйформалином, применяется в медицине как дезинфицирующее средство и консервант анатомических препаратов.
Трихлороуксусный альдегид (хлораль) гидратирован полностью. Электроноакцепторная трихлорометильная группа настолько стабилизирует хлоральгидрат, что это кристаллическое вещество отщепляет воду только при перегонке в присутствии дегидратирующих веществ - серной кислоты и др.
В основе фармакологического эффекта хлоральгидрата СС1зСН(ОН)2 лежит специфическое действие на организм альдегидной группы, обусловливающее дезинфицирующие свойства. Атомы галогена усиливают ее действие, а гидратация карбонильной группы снижает токсичность вещества в целом.
Присоединение аминов и их производных.Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH2X (X = R, NHR) реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии. Сначала образуются продукты нуклеофильного присоединения, которые затем вследствие неустойчивости отщепляют воду. В связи с этим данный процесс в целом классифицируют как реакцию присоединения-отщепления.
В случае первичных аминов получаются замещенные имины (их называют также основаниями Шиффа).
Имины - промежуточные продукты многих ферментативных процессов. Получение иминов проходит через стадию образования аминоспиртов, которые бывают относительно устойчивы, например при взаимодействии формальдегида с α-аминокислотами (см. 12.1.4).
Имины являются промежуточными продуктами получения аминов из альдегидов и кетонов путем восстановительного аминирования. Этот общий способ заключается в восстановлении смеси карбонильного соединения с аммиаком (или амином). Процесс протекает по схеме присоединения-отщепления с образованием имина, который затем восстанавливается в амин.
При взаимодействии альдегидов и кетонов с производными гидразина получаются гидразоны. Эту реакцию можно использовать для выделения альдегидов и кетонов из смесей и их хроматографической идентификации.
Основания Шиффа и другие подобные соединения легко гидролизуются водными растворами минеральных кислот с образованием исходных продуктов.
В большинстве случаев для реакций альдегидов и кетонов с азотистыми основаниями необходим кислотный катализ, ускоряющий дегидратацию продукта присоединения. Однако если слишком повысить кислотность среды, то реакция замедлится в результате превращения азотистого основания в нереакционноспособную сопряженную кислоту XNH3+.
Реакции полимеризации.Эти реакции свойственны в основном альдегидам. При нагревании с минеральными кислотами полимеры альдегидов распадаются на исходные продукты.
Образование полимеров можно рассматривать как результат нуклеофильной атаки атомом кислорода одной молекулы альдегида карбонильного атома углерода другой молекулы. Так, при стоянии формалина выпадает в виде белого осадка полимер формальдегида - параформ.
