Синтез гетероциклических соединений

3.1.

Диоксан

(1)

В круглодонной колбе на 250 мл, снабженной дефлегматором и прямым холодильником, смешивают 22,5 мл (0,4 моль) этиленгликоля и 2,4 мл серной кислоты (d = 1,84 г/мл). Смесь осторожно нагревают до кипения и собирают фракцию 84 – 102 °С до тех пор пока содержимое колбы не начнет чернеть и пениться. Полученный дистиллят высаливают поташом, верхний органический слой отделяют и высушивают гидроксидом калия, а затем перегоняют с дефлегматором собирая фракцию с температурой кипения 100 – 103 °С. Выход с 15,5 г (88 %).

Пояснения к синтезу

В этом синтезе серная кислота играет двоякую роль – водоотнимающего и протонирующего агента. В качестве дегидратирующего реагента концентрированная серная кислота смещает равновесие реакции вправо. Реакция (1) обратима, в к присутствии концентрированной серной кислоты равновесие смещается вправо.

Связи С–О этиленгликоля полярны и атомы углерода заряжены положительно. Однако этого заряда недостаточно для осуществления реакции нуклеофильного замещения. Ей предшествует равновесное протонирование одного из атомов кислорода этиленгликоля:

(2)

в результате которого дробный положительный заряд на соседнем атоме углерода резко возрастает. Этот атом далее подвергается нуклеофильной атаке второй молекулой этиленгиколя, его атомом кислорода, имеющего неподеленную электронную пару («атака с тыла», механизм реакции S_N2):

Затем указанная последовательность элементарных реакций повторяется уже внутримолекулярно с образованием 1,4-диоксана.

Трифенилпирилия перхлорат

Трифенилпирилия получают конденсацией 2 моль ацетофенона с 1 моль бензальдегида в присутствии хлорной кислоты:

В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 4,7 мл (0,04 моль) ацетофенона, 2,1 мл (0,02 моль) бензальдегида, 5 – 6 мл толуола и 2 мл (0,02 моль) 70 %-ной НСO₄ (см, прим. I к предыдущему синтезу). Смесь кипятят 3 час, охлаждают и разбавляют 150 мл эфира. Выпавший желтый осадок пирилиевой соли через 2 – 3 час отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают сначала на воздухе, затем в вакуум-эксикаторе. Продукт перекристаллизовывают из хлороформа или ледяной уксусной кислоты. Выход 4 г (49 %). Т_пл 275 – 276 °.

Пояснения к синтезу

Концентрированная хлорная кислота

Первые стадии реакции идут по типу кротоновой конденсации и включают предварительную перегруппировку ацетофенона в енольную форму:

Формальная структура енола (I) неточно описывает его строение. Атомы цепочки НО-С-СН₂ каждый находятся в гибридном состоянии sp² и при взаимодействии их p_z-орбиталей образуются связывающая, разрыхляющая и несвязывающая молекулярные орбитали. В результате этого электронная пара кислорода оказывается на НСМО, т.е. и на кислороде, и на углероде группы СН₂­, как это показывает структура (II). Этот атом приобретает свойства нуклеофила и атакует связь С=О бензальдегида, разрывая ее:

При высокой температуре и в условиях кислотного катализа промежуточный аналог альдоля отщепляет воду с образованием ненасыщенного кетона, который по уже описанной цепочке реакций конденсируется со второй молекулой ацетофенона. Завершается процесс, очевидно, реакцией окислительной циклизации:

Пиррол

63,0 г (0,3 моль) слизевой кислоты и 90 мл 25 %-ного водного аммиака (уд. вес 0,9 г/мл) тщательно смешивают под тягой в фарфоровой чашке до образования однородной пасты. Густую массу нагревают на кипящей водяной бане при перемешивании до полного удаления воды и образования сухого порошка. Полученный слизевокислый аммоний растирают в порошок, смешивают с 35 мл глицерина в 0,5 л колбе и полученную смесь выдерживают ночь при комнатной температуре. Затем к колбе присоединяют прямой холодильник и смесь осторожно нагревают пламенем газовой горелки до 320 – 330 С. При сильном вспенивании начинает отгоняться пиррол, перегонку продолжают до тех пор, пока отгоняются капли масла. При этом общий объем дистиллата достигнет 90 – 100 мл. Маслянистый пиррольный слой отделяют и водный раствор в делительной воронке экстрагируют 10 мл эфира. Объединенный эфирный раствор и пиррольную фракцию промывают небольшим количеством воды, отделяют с помощью делительной воронки, быстро обезвоживают гидроксидом калия и перегоняют в приборе с дефлегматором (температура кипения 127 – 131°С). Выход 7,5 – 8,0 г (37 – 40 %).

Пояснения к синтезу

Механизм этой реакции не исследован, однако очевидно, что при воздействии высокой температуры происходит декарбоксилирование слизевой кислоты, дегидратация образующегося при этом тетраола, который далее вступает в реакцию конденсации с аммиаком. Видимо, замыкание цикла осуществляется подобно тому, как это происходит при синтезе хинолина (см. ниже

Глицерин необходим для гомогенизации реакционной массы и предотвращения ее местных перегревов. Источником пиррольного азота является аммиак. Растворяя его, глицерин сохраняет аммиак в реакционной системе.

Пиролиз аммонийной соли слизевой кислоты сопровождается сильным вспениванием и выделением дурно пахнущих веществ. Поэтому нагревание надо вести очень осторожно во избежание переброса реакционной масс в холодильник и отгонку проводить под тягой.

Фенилпиррол

При нагревании слизевой кислоты с анилином с умеренным выходом образуется 1-фенилпиррол:

К нагретому до 150 °С анилину (121 г, 1,3 моль) (анилин ядовит, работать под тягой!) в один прием добавляют 126 г (0,6 моль) слизевой кислоты. Смесь, перемешивая, кипятят с обратным воздушным холодильником 3 – 4 часа. Затем обратный холодильник заменяют на прямой и отгоняют почти всю жидкость. Дистиллят трижды экстрагируют 80 мл порциями эфира. Эфирную вытяжку последовательно промывают 10 – 20 %-ной соляной кислотой, 5 – 10 %-ным раствором кальцинированной соды (Na₂CO₃), водой и затем обезвоживают плавленым хлористым кальцием. После отгонки эфира продукт перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Т_кип 110 – 116 °С (9 мм рт. ст.) или 127 – 135 °С (30 мм рт. ст.).

Сырой продукт плавится при 55 – 60 °С. После двукратной перекристаллизации из смеси этанол-вода (3:1 по объему) получают бесцветны кристаллы с Т_пл 58 – 60 °С и Т_кип 234 °С.

Выход 36 – 43 г (42 – 50%). УФ спектр в этаноле λ_max (lg ε): 253 нм,(4,13).

Диметилпиразол

В 1 л колбе, снабженной капельной воронкой, термометром и мешалкой, растворяют 65,0 г (0,5 моль) сернокислого гидразина в 400 мл 10%-ного гидроксида натрия. Колбу охлаждают до 15 °С и прибавляют при перемешивании 50,0 г (0,5моль) ацетилацетона, затем еще 1 час перемешивают при 15 ^°С. К содержимому колбы добавляют 200 мл воды, переносят в делительную воронку и взбалтывают со 125 мл эфира. Слои разделяют и водный слой экстрагируют еще четыре раза порциями по 40 мл эфира. Объединенные эфирные вытяжки промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат поташом. Эфир отгоняют и остаток высушивают в вакууме. Для очистки продукт можно перекристаллизовать из петролейного эфира Выход 37 – 39 г (77 – 81 %). Т_пл 107 – 108 °С.

Пояснения к синтезу

Первая стадия реакции состоит в нуклеофильном присоединении азота гидразина по двойной связи С=О. Далее отщепляется молекула воды и образуется моногидразид ацетилацетона I, который за счет неподеленной электронной пары второго атома азота вступает в аналогичные внутримолекулярные превращения с образованием промежуточного продукта II. Атомы азота соединения II обладают сильными электроноакцепторными свойствами и ослабляют связи С-Н центрального метиленового звена. Миграция одного из атомов водорода группы СН₂ к атому азота ведет к образованию стабильной ароматической системы π-связей, что является движущей силой реакции изомеризации:

Бензимидазол

В 0,5 л колбу помещают 54,0 г (0,5 моль) орто-фенилендиамина и добавляют 32 мл (34,6 г, 0,75 моль) 90 %-ной муравьиной кислоты. Смесь нагревают на водяной бане в течение 2 час, после охлаждения к ней медленно приливают 10 %-ный раствор гидроксида натрия до щелочной реакции на лакмус. Сырой бензимидазол отсасывают на воронке Бюхнера и промывают холодной водой. Далее его растворяют в 750 мл кипящей воды, нагревают с 2 г активированного угля 15 мин и быстро фильтруют через обогреваемую воронку. Фильтрат охлаждают до 10 – 15 °С, продукт отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают при 100 °С. Выход 49,0 – 50,5 г (83 – 85 %). Т_пл170 – 172 °С.

Пояснения к синтезу

Первая стадия – образование замещенного амида муравьиной кислоты. Вторая – разрыв двойной связи С=О с внутримолекулярным нуклеофильным присоединением аминогруппы и последующим отщеплением молекулы воды:

Тетрагидрокарбазол

В 1 л трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, смешивают 98 г (1,0 моль) циклогексанона и 360 г (6,0 моль) уксусной кислоты. Содержимое колбы нагревают до кипения и при перемешивании добавляют за 1 час 108 г (1,0 моль) фенилгидразина. Смесь кипятят еще 1 час и переливают в стакан при перемешивании до затвердевания. Смесь охлаждают до 5 °С, фильтруют, осадок промывают водой (100 мл), а затем 75 %-м спиртом (100 мл). Сырой препарат сушат на воздухе в течение ночи и перекристаллизовывают из 700 мл метанола с активированным углем. Выход 120 – 135 г (76 – 85 %). Т_пл 115 – 116 °С.

Пояснения к синтезу

Реакция циклоконденсации при внутримолекулярной нуклеофильной атаке по эндо-положению активированной двойной связи орто-положением бензольного кольца с последующим элиминированием аммиака и образованием ароматической системы индола (синтез индолов по Фишеру).

Хинолин (синтез Скраупа)

В 0,5 л колбу помещают 10,0 г нитробензола, 15,5 г анилина и 50,0 г глицерина. В смесь постепенно при сильном встряхивании вводят 12 мл серной кислоты (d = 1,84 г/мл). Затем колбу снабжают обратным холодильником и осторожно нагревают газовой горелкой до начала реакции. После этого через холодильник порциями по 0,5 – 1,0 мл вводят 12 мл серной кислоты, нагревая смесь после внесения каждой порции, и кипятят в течение 3 часов. К смеси добавляют небольшое количество воды и отгоняют непрореагировавший нитробензол с водяным паром. Содержимое колбы охлаждают и добавляют 40 %-й раствор гидроксида натрия до щелочной реакции по фенолфталеину. Суспензию хинолина и непрореагировавшего анилина подкисляют серной кислотой, охлаждают, и диазотируют концентрированным раствором нитрита натрия до положительной реакции на присутствие азотистой кислоты (около 2,5 г насыщенного раствора нитрита натрия). Реакционную смесь нагревают на водяной бане до прекращения выделения азота, доводят до щелочной реакции 40 %-м раствором гидроксида натрия и отгоняют хинолин с водяным паром. Дистиллят экстрагируют эфиром, эфирный раствор обезвоживают гидроксидом калия, отгоняют эфир на водяной бане и остаток перегоняют при пониженном давлении (10 мм рт. ст.)с дефлегматором, собирая фракцию с температурой кипения 105 – 110 °С. Выход 12,0 – 13,0 г (~55%).

Пояснения к синтезу

При повышенной температуре серная кислота дегидратирует глицерин, образуя непредельный спирт НОСН₂СН=СНОН, который перегруп­пировывается в β-гидроксипропаналь НОСН₂СН₂СНО и вновь подвергается дегидратации, образуя акролеин СН₂=СН-СНО.II

Акролеин, как и другие α,β-ненасыщенные альдегиды, вступает в реакции присоединения против правила Марковникова. Взаимодействуя с анилином, он образует 1-фениламинопропаналь I. Его аминогруппа активирует о-положение бензольного ядра по отношению к действию электрофильного атома углерода альдегидной группы. По отношению к бензольному ядру реакция образования промежуточного соединения II является электрофильным замещением. Под каталитическим и водоотнимающим действием серной кислоты II подвергается дегидратации, образуя III. Наконец, III окисляется до хинолина действием нитробензола, который в свою очередь восстанавливается до анилина, вновь вступает в реакцию с акролеином.

Фенилизоиндолизин

При взаимодействии α-пиколина с фенацилбромидом образуется 2-метил-1-фенацилпиридиний бромид, который при кипячении в воде в присутствии гидрокарбоната натрия превращается в фенилизоиндолизин:

2-Метил-1-фенацилпиридиний бромид. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, вносят 9,3 мл (0,1 моль) α-пиколина и раствор 19,9 г (0,1 моль) фенацилбромида (лакриматор, работать под тягой!) в 20 мл ацетона. Смесь при перемешивании кипятят на водяной бане в течение 2-х часов, и выпавший при охлаждении осадок четвертичной соли отфильтровывают, дважды промывают ацетона и дважды – эфиром, порциями по 10 мл.

Выход 25,7 – 26,8 г (88 – 92 %), t_пл 211 °С (с разложением).

Фенилизоиндолизин. Раствор 14,6 г (0,05 моль) 2-метил-1-фенацилпи­ридиний бромида в 250 мл воды кипятят при перемешивании в присутствии 6,3 г (0,075 моль) гидрокарбоната натрия 40 – 50 минут. Через 20 – 30 мин от начала кипения выпадает обильный белый осадок, который после окончания реакции и охлаждения реакционной смеси, отфильтровывают, трижды промывают ледяной водой, порциями по 20 мл и сушат при 100 °С.

Выход 8,8 – 9,0 г (91 – 93 %). Перекристаллизованный из спирта продукт имеет Т_пл 210 – 211 °С.

Пояснения к синтезу

Пиридин сравнительно легко вступает в реакции электрофильного присоединения по атому азота. Бромированый ацетофенон на атоме углерода группы СН₂ под электроноакцепторным действием соседнего атома брома и карбонильной группы несет существенный положительный заряд и проявляет свойства электрофила.

В силу электроноакцепторного влияния положительно заряженного азота 2-метил-1-фенацилпиридиний бромид является достаточно сильной СН-кислотой. Кислотный разрыв связи С-Н метильной группы происходит под действием гидрокарбоната натрия:

Разумеется, отрицательный заряд в значительной степени мигрирует с группы СН₂ на атом азота, но структура I подчеркивает нуклеофильный характер образующегося соединения и демонстрирует суть последующей реакции циклизации с образованием спирта II, дегидратация которого дает конечный продукт – фенилизоиндолизин.

Фенотиазин

Фенотиазин получают нагреванием дифениламина с серой в присутствии небольшого количества йода в качестве катализатора:

Фенотиазин. Предварительно хорошо перемешанную смесь 8,4 г (0,05 моль) дифениламина, 3,2 г (0,1 моль) серы и 0,15 г йода нагревают в круглодонной колбе емкостью 100 мл при 190 – 200 °С в течение получаса на силиконовой бане или на сплаве Вуда. Горячий плав выливают в фарфоровую чашку и после охлаждения измельчают в ступке до порошкообразного состояния. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, добавляя активированный уголь для удаления окрашенных примесей. На 1 г вещества идет 6 мл спирта. Фенотиазин кристаллизуется в виде желтых призм. Выход 8,5 – 9,0 г (86 – 91 %). Т_пл 184 – 185 °С.

Дифенил-1,2,4,5-тетразин

Наиболее простым способом синтеза 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов является взаимодействие нитрилов с гидразином. Продуктами этой реакции, протекающей через стадию образования амидразонов, является 3,6-дизамещенные 1,4-дигидротетразины. Превращению амидразонов в дигидротетразины способствует сера. При окислении 1,4-дигидротетра­зинов хлорным железом, пероксидом водорода или нитритом натрия в уксусной кислоте образуются соответствующие теразины, например:

3,6-Дифенил-1,4-дигидро-1,2,3,4-тетразин. Синтез проводится под тягой. В круглодонную 200-мл колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 26 мл (~0,25 моль) бензонитрила, 33 мл гидразингидрата, 5 г серы и 30 мл этанола. Верхний конец холодильника соединяют резиновой трубкой со склянкой Тищенко, заполненной концентрированным раствором щелочи, для улавливания выделяющегося по реакции сероводорода. Колбу нагревают на водяной бане до начала кипения смеси, после чего баню убирают, так как реакция идет самопроизвольно. При слишком бурном течении реакции колбу охлаждают заранее подготовленной баней с ледяной водой. После окончания бурной реакции смесь нагревают на водяной бане еще 1 – 1,5 час. При этом реакционная масса затвердевает и превращается в желтый кристаллический «пирог». Ее охлаждают, фильтруют, осадок на фильтре промывают 50 %-ным этанолом.

Выход 21 г (71 %). t_пл 192 – 194 °С. Для очистки продукт можно перекристаллизовать из хлороформа.

Пояснения к синтезу

Первая стадия реакции – типичное реакция нитрилов – нуклеофильное присоединение по тройной связи С≡N. Химизм второй стадии не исследован, но, судя по тому, что в ее ходе выделяется сероводород, можно полагать, что сначала происходит замещение имино-группы =NH на серу с ее последующим отщеплением в ходе реакции присоединения-отщепления:

3,6-Дифенил-1,2,4,5-тетразин. В химическом стакане тщательно суспендируют 11,8 г 0,05 моль) 3,6-дифенил-1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразина в 40 мл уксусной кислоты. При перемешивании небольшими порциями присыпают тонко измельченный нитрит натрия (6 – 7 г) до тех пор, пока желтый осадок исходного соединения не перейдет в красно-фиолетовый продукт. В реакционную массу заливают 40 мл воды, фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе. Продукт хорошо кристаллизуется из хлороформа, этилацетата, этанола, бензола и диметилформамида.

Выход 10,5 г (90 %), Т_пл 190 – 192 °С.

Тетрафенилпорфирины

Широко применяемая на практике методика синтеза тетрафенилпорфирина и его фенильных производных состоит в циклоконденсации пиррола с бензальдегидами, катализируемой кислотами:

Чередующиеся простые и двойные связи центрального ядра молекулы приведены для наглядности, но следует понимать, что такое изображение молекулы не соответствует ее структуре. Порфирины ароматические соединения и все связей С-С в первом приближении имеют одинаковую длину, 136 -144 пм. Размеры связей С-N и С-NН также близки и соответствуют ароматическому строению порфиринов. Поэтому целесообразно строение ядра порфиринов изображать, как это показывает структура А.

Пиррол неустойчив в присутствии кислот. Его протонирование ведет к неконтролируемому образованию смолистых полимерных продуктов переменного состава. Эта побочная реакция снижает выход порфиринов при конденсации пиррола с альдегидами.

Механизм циклоконденсации, ведущей к образованию порфиринов, иллюстрирует представленная ниже схема. Протонирование альдегида резко увеличивает электрофильный характер карбонильного атома углерода, что наглядно показывает правая резонансная структура:

Типичные реакции пиррола – реакции электрофильного замещения, которые идут по α-положению:

Образующийся спирт при каталитической действии кислоты отщепляет воду с образованием нового электрофильного реагента, который взаимодействуя с новой молекулой пиррола, образует замещенный α,α-дипирролил­метан:

Повторение этих реакций ведет к образованию тетрамера пиррола. Если заместители R имеют сравнительно большие размеры, например фенил, тетрамер приобретает свернутую конформацию, благоприятствующую реакции циклизации. При этом образуется порфириноген, который быстро окисляется кислородом воздуха и превращается в порфирин:

Тетрафенилпорфирин

Синтез можно осуществить, используя в качестве растворителя уксусную (способ А) и пропионовую кислоту (способ Б).

Способ А. В 500 мл трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником, термометром и трубкой для подвода воздуха, доходящей до дна, смешивают 1,34 г (22 ммоль) свежеперегнанного пиррола, 140 г ледяной уксусной кислоты и 70 мл пиридина. Смесь разогревается до 40 – 50 °С и к ней через обратный холодильник приливают 2,33 г (25 ммоль) бензальдегида. Колбу медленно нагревают до температуры кипения (135 – 140 °С). Если температура меньше 135 °С, часть растворителя следует отогнать, используя прямой водяной холодильник. Смесь кипятят 30 мин, усиливают поток воздуха и кипятят еще 20 мин. После охлаждения реакционную массу выдерживают при комнатной температуре не менее трех дней, порфирин отфильтровывают и промывают на фильтре небольшим количеством этанола. Выход 0,75 г (22 %). Для тонкой очистки используют метод адсорбционной хроматографии.

Метод Б. В 500 мл колбу, снабженную обратным холодильником, заливают 300 мл пропионовой кислоты, 5,6 мл (80 ммоль) свежеперегнанного пиррола и 8 мл (80 ммоль) бензальдегида. Смесь кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Осадок на фильтре тщательно промывают сначала метанолом, а затем горячей водой. Пурпурные кристаллы высушивают на воздухе и затем прогревают в вакууме водоструйного насоса при 100 °С для удаления адсорбированной пропионовой кислоты. Выход, 2,5 г (20 %).

Пояснения к синтезу

Уксусная кислота – крупнотоннажный продукт органического синтеза и, соответственно дешевле пропионовой, поэтому при необходимости синтеза большого количества тетрафенилпорфирина предпочтителен метод А. Но непосредственно в результате синтеза в уксусной кислоте получается порфирин в виде очень мелких кристаллов, которые адсорбируют на своей поверхности много побочных полимерных продуктов конденсации, и очень медленно фильтруются. Поэтому для образования крупнокристаллического осадка тетрафенилпорфирина требуется длительное выдерживание его над маточным раствором. Мелкие кристалла имеют высокую поверхностную энергию и, соответственно, более высокую растворимость. Они растворяются в маточном растворе и вновь кристаллизуются с образованием крупных кристаллов.