Растворимость лекарств и биологическая активность

Между растворимостью в воде и показателем биологической активности должна быть явная взаимосвязь. С одной стороны, так как растворимость ЛС в водной среде обратно пропорциональна растворимости вещества в биологической липидной фазе, будет наблюдаться некоторая взаимосвязь между фармакодинамической активностью ЛС и его растворимостью. С другой стороны, мы должны ожидать, что растворимость ЛС или его соли может влиять на абсорбционную фазу; лекарства с очень низкой растворимостью в воде будут растворяться медленно в желудочно-кишечном тракте,и во многих случаях степень растворения-это стадия, определяющая скорость реакции абсорбции.

У ЛС с низкой растворимостью в воде,таких как дигоксин, хлорпропамид, индометацин, гризеофулвин,и многих других стероидов, физические свойства лекарства могут влиять на биологические свойства. На ранних стадиях разработки лекарства неоднократно проводятся фармакологические и токсикологические тесты на случайно приготовленных суспензиях, чьи физические характеристики не всегда однозначны. Эта практика имеет смысл ,так как токсичность некоторых лекарственных препаратов, которые дают крысам с помощью кормления через зонд, зависит от вида используемого ЛС. Было продемонстрировано, что то же является верным для полиморфных форм одного и того же лекарственного препарата

Лучше всего абсорбируются сердечные гликозиды:дигитоксин,дигоксин и уабаин,-плохо растворимые в воде,будучи жирорастворимыми. Но из-за липофильности дигитоксина и дигоксина,стадия,определяющая скорость реакции,-это степень растворимости, которая зависит напрямую от растворимости соединения.

Четвертичные соли с высокой молекулярной массой, такие как бефениума гидроксинафтоат (21) и пирвиния эмбонат (22),имеют низкую липидную растворимость,но также и низкую растворимость в воде.Они практически не абсорбируются из кишечника и несомненно используются при лечении заражения гельминтами нижнего отдела кишечника.

Вывод:Больше растворимость->лучше абсорбируется->большая биологическая активность.

Выбор соли лекарственного средства для оптимизации растворимости.Некоторые соли с большими анионами и катионами, которые сами по себе растворимы в воде, приводят к всаливанию, то есть солюбилизации неэлектролитов. Натрия бензоат и Натрия п-толуасульфонат являются хорошим примером таких веществ и относятся к гидротропическим солям; (повышение растворимости других растворов известно как гидротропия.)

Влияние растворенной примеси на растворимость другого растворенного вещества может быть рассчитана с помощью уравнения Сеченова

где S_a - растворимость в присутствии примеси, S — растворимость в отсутствии примеси, c_a — концентрация примеси, k — коэффициент высаливания. Значение k положительно, когда коэффициент активности повышен; и отрицателен, когда коэффициент активности понижен примесью.

Значение K (в моль/л) для трех солей добавленных к бензойной кислоте в водный раствор: для натрия хлорида - 0,17; для калия хлорида – 0,14; для натрия бензоата -0,22. Значит, натрия хлорид и калия хлорид понижают растворимость бензойной кислоты, а бензоат натрия повышает.

Растворимость лекарственных веществ. Разделение смесей лекарственных веществ между органической и водной фазами. Теоретические основы. Свободные энергии передачи. Октанол в качестве неводной фазы.

Разделение

Одной фазой может быть кровь или вода,другой биологическая мембрана или масло,или вязкая жидкость. Многие процессы(в частности абсорбционный процесс)зависят от перемещения молекул из одной фазы в другую. Далее мы узнаем простые концепции разделения лекарственных веществ и расчета коэффициента разделения (Р) неионизированной формы растворенного вещества (и его логарифм, logP),а также об использовании logP в определении относительной активности или токсичности лекарства от знания logP между нефтью,чаще всего октанола, и воды.

Лекарства перемещаются из одной жидкой среды в другую способами,зависящими от их относительных концентраций(или химического потенциала) и их сродства с каждой средой.Таким образом, лекарственное вещество будет перемещаться из крови во внесосудистые ткани, если оно имеет соответствующее сродство к клеточным мембранам и некровяной фазе.

Движение молекул из одной фазы в другую по-другому называется разделением. Примеры процесса включают:

-Разделение лекарственных веществ между водной средой и и липидной биофазой

-Стабилизирующие молекулы в разделении эмульсий между водной и жирной средой

-Разделение антибиотиков в микроорганизмах

-Разделение ЛВ и стабилизирующих молекул в пластике контейнеров или предоставление наборов

Размягчители иногда разделяются между пластиковыми контейнерами и составом ЛВ.Таким образом,важно то,что процесс может быть рассчитан и понят.

Теоретическое обоснование

Если две несмешивающиеся жидкости вступают в контакт,одна из них содержит растворенное вещество,растворимое в некотором объеме в обеих фазах, оно будет распределяться так,что когда равновесие будет достигнуто, дальнего оттока растворенного вещества не будет, так как химический потенциал растворенного вещества одной фазе равен своему химическому потенциалу в другой среде. Если мы представим водную или органическую фазу,мы можем написать согласно формулам (3.49) и (3.52),

Перегруппировав уравнение 5.27, мы получаем

Выражение с левой стороны уравнения 5.28 постоянно при предоставляемых температуре и давлении,из этого следует,что аo/aW=константа.Эти константы-коэффициенты разделения или коэффициент распределения, Р. Если растворенное вещество формирует идеальный раствор в обоих растворителях, активность может быть замещена концентрацией, так что

Соответственно, Р это мера относительного сродства растворенного вещества к водным или неводным или липидным фазам. Если не оговорено иное,Р рассчитывают согласно концентрации в уравнении 5.29, где концентрация в неводной(масляной) фазе разделена концентрацией в водной фазе. Чем больше значение Р, тем выше липидная растворимость растворенного вещества.

Было продемонстрировано для нескольких систем, что коэффициент разделения может быть приблизительно определен по растворимости вещества в органической фазе, разделенной на ее растворимости в водной фазе, полезная отправная точка для оценки взаимосвязанного сродства.

Свободная энергия перехода раствора между двумя фазами выражается:

В гомологичных сериях, Р может быть измерено и увеличивает свое значение за каждую группу заместителей (например -CH₂). Так как длина цепи неполярных алифатических соединений увеличивается, то было установлено, что Р увеличивается в 2-4 раза за каждую метиловую группу. Вклад заместителей для P является аддитивным.