Протокол тестирования стабильности

Недавно согласованное в трех областях требование тестирования на стабильность в Регистрационном Приложении(ЕС, Японии и США),курирует цельный пакет данных о стабильности, который требуется для новых лекарственных веществ и связанных с ними лекарств. Согласно этому соглашению, информация по устойчивости, которая генерируется в одной из этих трех областей, входящих в это соглашение, будет также приемлема и в других двух областях.

краткое описание некоторых из основных пунктов руководства

Лекарственные вещества.

Информация о стабильности, полученная при ускоренном или длительном тестировании требуется при производстве как минимум трех партий, синтезированных одним и тем же способом, который имитирует финальный финальную технологию производства в промышленном масштабе.В этом контексте, «пилотный промышленный масштаб» понимается одна десятая объема полного производственного процесса. Контейнеры должны имитировать фактическую упаковку для хранения и распределения. Общее качество партий лекарственного вещества, отправленного на тестирование на стабильность, должна соответствовать качеству используемого материала в доклинических и клинических исследованиях, а так же качеству того продукта, который будет производиться в производственном масштабе. Испытания должны быть разработаны таким образом, чтобы понять, как вещества подвержены изменениям во время хранения и может ли это влиять на качество продукта, его безопасность и эффективность, а также, по мере необходимости, на его физические, химические и микробиологический характеристики. Продолжительность исследований и условия хранения должны быть соответствующими реальным условиям хранения, пересылки и последующее использования. Спецификой долгосрочного испытания являются: температура 25 +- 2 °C, а также 60% +- 5% относительной влажности (RH) в течение 12 месяцев. Для ускоренного испытания температура указывается как 40 +- 2°C, а RH, как 75 +- 5% в течение 6 месяцев. Другие условия хранения допускаются, если приложенные усилия оправданы; в частности, температурно чувствительные препараты следует хранить при более низкой температуре, а затем это хранение превращается в долгосрочное температурное испытание. Шестимесячное ускоренное испытание следует затем проводить при температуре, по меньшей мере, на 15 ° C выше этой заданной температуры вместе с относительной влажностью соответствующей этой температуре. Где «значительные изменения» происходят в течение 6 месяцев ускоренного испытания хранения, дополнительное тестирование при промежуточной температуре (например, 30 +- 2 °С / 60% +- 5% относительной влажности) следует проводить для лекарственных веществ, которые будут использоваться в производстве дозированных лекарственных форм. Долгосрочное тестирование должно продолжаться в течение достаточного периода, превышающего 12 месяцев, чтобы охватить все соответствующие периоды повторных испытаний. Частота испытаний должна быть достаточна, чтобы установить характеристики стабильности ЛВ, в рамках долгосрочного испытания это, как правило, каждые три месяца на протяжении первого года, и каждые шесть месяцев в течение второго года, а затем ежегодно.

Лекарственный препарат

Проект программы проверки стабильности для готового продукта основан на знании поведения и свойств лекарственного вещества, а так же от опыта, накопленного во время клинических исследований и от исследований стабильности лекарственного вещества. Информация о стабильности при долгосрочном и ускоренном тестировании должна быть представлены в трех партиях того же состава и лекарственной формы в упаковке, предлагаемой для выхода на рынок. Две партии из трех должны быть, по крайней мере, пилотного масштаба; третья партия может быть меньше, например, 25000-50000 таблеток или капсул для твердых лекарственных форм. Данные о лабораторных партиях не являются приемлемыми в качестве информации о первичной стабильности. Это обусловлено тем, что процессы производства должны быть полностью имитированными, а это означает, что они будут применяться к крупномасштабным партиям, идущим на продажу и должны обеспечивать продукт такого же качества, как те, что будут лежать на полках. Там, где это возможно, партии готового продукта должны быть изготовлены с использованием опознаваемо-различных партий лекарственного вещества. Как и в тестировании стабильности лекарственной субстанции, тестирование продукта должно охватывать все эти функции, так как готовые продукты подвержены изменениям во время хранения и, вероятно, влияют на качество, безопасность и / или эффективность. Диапазон испытаний должен охватывать не только химическую и биологическую стабильность, но и потерю консерванта, физические свойства и характеристики, органолептические свойства и, при необходимости, микробиологические атрибуты. Условия и сроки долгосрочного и ускоренного хранения при тестировании такие же, как те, что изложены выше для лекарственных веществ, но должны вытекать из самой природы лекарственного средства. Если необходимо хранить продукт при более низкой температура из-за своей чувствительности к теплу, то следует учитывать любое физическое или химическое изменение продукта, которое может возникать при этой температуре; Например, суспензии или эмульсии могут осаждаться или сливаться, тогда как масла и полутвердые препараты могут демонстрировать повышенную вязкость. Хранение в условиях высокой относительной влажности относится, в частности, к твердым лекарственным формам. Для таких продуктов, как растворы и суспензии, содержащиеся в упаковках, предназначенных для обеспечения постоянного барьера для потери воды, специальное хранение в условиях высокой относительной влажности не требуется, но должен применяться тот же диапазон температур. Признано, что низкий RH (10! -! 20%) может неблагоприятно влиять на продукты, упакованные в полупроницаемые контейнеры, такие как растворы в полиэтиленовых пакетах и ​​носовые капли в небольших пластиковых контейнерах, и следует учитывать соответствующие испытания в таких условиях.

В случае лекарственных препаратов «значительное изменение» в ускоренном состоянии определяется как

● Потеря эффективности 5% от первоначального значения анализа партии

● Любое указанное разложение, превышающее предел его спецификации

● Продукт, превышающий его пределы pH

● Растворение, превышающее пределы спецификации для 12 капсул или таблеток

● Несоблюдение спецификаций для внешнего вида и физических свойств, например. Цвет, разделение фаз, ресуспендируемость, подача на приведение в действие, спекание и твердость. Если существенное изменение происходит при 40 ° C/ 75% RH относительной влажности, тогда необходимо представить данные не менее 6 месяцев из текущего однолетнего исследования при 30 ° C /60% RH, используя те же критерии для «значительных изменений».

18. Растворимость лекарственных веществ. Определение. Выражения растворимости. Факторы, влияющие на растворимость. Структурные особенности и растворимость в воде. Гидратация и сольватация.