Синтез фенил(2H-пиррол-2-ил)метанона
Первоначально нами была поставлена реакция N-ацилирования морфолина бензоилхлоридом 1 (Схема 3.3). Реакцию проводили в хлористом метилене при охлаждении на водяной бане, и полученный продукт 2 очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат:гексан (1:3) с выходом 80%.
Схема 3.3
Второй проводили реакцию Вильсмейера (Схема 3.4) между морфолинфенилметаноном 2 и пирролом. Реакция представляет собой ацилирование, где роль катализатора играет POCl3. Первоначально, при взаимодействии POCl3 c амидом 2,образуется иминеевая соль (Рис.17).
Рис.17
Далее, иминеевая соль атакует электрононасыщенную систему пиррола, и при последующем гидролизе получается фенил(2H-пиррол-2-ил)метанон 3с выходом 76%. Важно данную реакцию проводить без присутствия воды, так как это может повлечь к гидролизу оксихлорида фосфора, образованию фосфорной и соляной кислот, и последующему осмолению пиррола, и разрушению иминиевого катиона, что может значительно снизить выход. Поэтому все продукты тщательно осушаются: амид хранится в эксикаторе над хлоридом кальция, а пиррол сушится сульфатом натрия. Дихлорэтан перегоняется под вакуумом непосредственно перед реакцией.
Схема 3.4
Синтез 2-азидоакриламидов
Следующей реакцией проводили получение N,N-акриламида общей формулой 5из хлорангидрида акриловой кислоты 4(Схема 3.5).Реакция представляет собой N-ацилирование вторичного амина хлорангидридом акриловой кислоты. Реакцию проводили при -5 °С. Характеристическими сигналами акриламида 5являются сигналы протонов при двойной связи (Рис.18). Мультиплет протона Н2а располагается в области 6.35 м.д., а протонов Н3а и Н3b – в 5.47 и 5.97 м.д. соответственно. Выход указан в таблице 10.
Схема 3.5
Таблица 10
| № | R1 | R2 | Выход |
| Ph | n-Bu | 91% |
Рис. 18
Вторая стадия - бромирование акриламида, проходящее по двойной связи (Схема 3.6) с образованием промежуточного π-комплекса, с последующим образованием карбокатиона и нуклеофильной атакой на него частицей брома. Реакцию проводили при 0 oС, выход приведен в таблице 11.
Схема 3.6
Таблица 11
| № | R1 | R2 | Выход |
| Ph | n-Bu | 92% |
В результате были получено бромпроизводное, которое подтверждалось изменением в 1Н-ЯМР спектре, где у протонов (Рис.19) 3a (3.49 м.д), 3b (4.10 м.д) и 2 (4.25 м.д) произошли сдвиги в более сильное поле по сравнению с акриламидом.
Рис. 19
Последней реакцией проводили получение целевого азида из амида 2,3-дибромпропионовой кислоты 6и азидом натрия (Схема 3.7). Реакция протекает в две стадии. Сначала происходит нуклеофильное замещение атомов брома на азидную группу, затем происходит β- элиминирование, в качестве основания выступает ион азидоводородной кислоты, с отщеплением протона против правила Зайцева из-за влияния карбоксильной группы и апротонного растворителя. Примечательным является то, что целевой азид достаточно хорошо экстрагируется гексаном. Выход приведен в таблице 12. Характеристическим сигналом являются два протона на конце двойной связи (4.92-5.08) м.д.
Схема 3.7
Таблица 12
| № | R1 | R2 | Выход |
| Ph | n-Bu | 71% |
3.4.3 Синтез 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов из фенил(2H-пиррол-2-ил)метанонона и 2-азидоакриламидов
Ключевой стадией синтеза (схема 3.8) является [3+3] циклоприсоединение между 2-азидоакриламидаом 7 и фенил(2H-пиррол-2-ил)метаноном 3. Сначала происходит отщепление протона под воздействием карбоната цезия, полученный анион Dатакует двойную связь 2-акрилазида 7и происходит присоединение по двойной связи пирролфенилкетона 3 с отщеплением молекулярного азота E, затем происходит присоединение между электрофильным углеродом кето-группы и нуклеофильным азотом нитрильной группы, далее происходит отщепление воды F и образование1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида 8. Реакция идет в течение суток при комнатной температуре в диметилформамиде, полученное вещество экстрагируют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном или спирта. Выход представлен в таблице 13.
Таблица 13
| № | R1 | R2 | Выход |
| Ph | n-Bu | 70% |
Схема 3.8
3.4.4. Синтез 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов из 1-фенилпиролло[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты и аминов
Синтез кислоты осуществляется в две стадии. Первая стадия — это взаимодействие этилового эфира 2,3-дибромпропионовой кислоты с азидом натрия в диметилформамиде. Из этой реакции мы получаем этиловый эфир 2-азидоакриловой кислоты. Первоначально происходит замещение атомов брома на азидные группы с последующим частичным элиминированием. Далее продукт экстрагируют гексаном и экстракт обрабатывают основанием, таким как DBU. Это ускоряет процесс элиминирования и улучшает выход. Выход составил 65%. Однако DBU надо добавлять очень осторожно и под охлаждением, так как может произойти закипание экстракта и выброс его из колбы.
Схема 3.9
Вторая стадия — это получение целевого эфира 11 с последующим его омылением гидроксидом натрия (Схема 3.10). Реакция образования циклического продукта аналогична реакции получения 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида (Схема 3.8). Полученный эфир 11 промывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Выход составил 42 %.
Схема 3.10
Далее проводят гидролиз эфира 11 гидроксидом натрия до соли кислоты 12. Затем среду нейтрализуют кипячением смеси спирта с водой. Получают 1-фенилпиролло[1,2-a]пиразин-3-карбоновую кислоту 12.
3.4.5 Синтез 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов
Альтернативный способ получения амидов 8 из кислоты 12. Кислоту приводили во взаимодействие с дициклогексилмочевиной и гидроксибензотриазолом. Первоначально под действием DCC образуется активированный эфир Y, который замещается на HOBt с образованием второго активированного эфира L.
Схема 3.11
Далее активированный эфир L вступает во взаимодействие с алкиланилинами с образованием амида 13. Выходы приведены в таблице 14.
Таблица 14
| № | R | Выход |
| 13 А | Me | 67% |
| 13 B | Et | 75% |
| 13 C | n-Bu | 81% |
| 13 D | Bz | 81% |
| 13 E | H | 73% |
Характерные сигналы в спектрах ЯМР1Н (м.д.) (Рис. 20) 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов. Сигнал H(4) в арильной группе между δ (8.55-8.61), и три сигнала пиррольных протонов H(6), H(7), H(8) между δ (6.55-7.60).
Рис. 20