Синдром несоответствующей секреции вазопрессина: избыток вазопрессина
В клинической практике первичный избыток АВП возможен в двух случаях: при синдроме несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) и как следствие применения препаратов, стимулирующих секрецию АВП, активирующих почечные рецепторы V2 или потенцирующих антидиуретическое действие АВП (рамка 1-6). При СНСАДГ постоянное высвобождение АВП происходит без осмотических или неосмотических стимулов. У людей СНСАДГ наблюдается при ряде заболеваний, в частности, легких, ЦНС, а также опухолях (рамка 1-7) (Robinson and Verbalis, 2011). Чаще всего СНСАДГ связан с опухолями, в особенности, бронхогенным раком. Опухоли образуют вазопрессин или пептид со сравнимой биологической активностью. СНСАДГ редок у собак и кошек; он описан у одной собаки с дирофиляриозом, одной собаки с заболеванием печени, одной собаки с недифференцированным раком, одной собаки с опухолью в области гипоталамуса, одной кошки после наркоза, лапароскопии и лечения метоклопрамидом, а еще у двух собак он был классифицирован как идиопатический (Rijnberk et al, 1988; Houston et al 1989; Cameron and Gallagher, 2010; Kang and Park, 2012).
| 1-6. Лекарства и гормоны, способные воздействовать на секрецию или действие вазопрессина | |
| Секреция | |
| Стимуляция высвобождения АВП | Подавление высвобождения АВП |
| Ацетилхолин | Α-адренергические препараты |
| Анестетики | ПНП |
| Ангиотензин II | Глюкокортикоиды |
| Апоморфин | Галоперидол |
| β-адренергические препараты | Оксилорфан |
| Барбитураты | Фенитоин |
| Карбамазепин | Прометазин |
| Клофибрат | |
| Циклофосфамид | |
| Гистамин | |
| Инсулин | |
| Метоклопрамид | |
| Морфин и наркотические аналоги | |
| PGE2 | |
| Винкристин | |
| Действие в почках | |
| Потенцирование действия АВП | Подавление действия АВП |
| Аспирин | α-адренергические препараты |
| Карбамазепин | ПНП |
| Хлорпропамид | Барбитураты |
| Нестероидные противовоспалительные препараты | Демеклоциклин |
| Тиазиды | Глюкокортикоиды |
| Гиперкальциемия | |
| Гипокалиемия | |
| Метоксифлюран | |
| PGE2 | |
| Протеинкиназа C | |
| Тетрациклины | |
| Алкалоиды барвинка |
ПНП, предсердный натрийуретический пептид; АВП, аргинин-вазопрессин; PGE2, простагландин E2.
В результате постоянного высвобождения АВП или подобных пептидов в организме пациентов задерживается вода, развивается гипонатриемия и умеренная гиперволемия, а масса тела умеренно увеличивается (Robinson and Verbalis, 2011). Такая гиперволемия приводит к снижению скорости абсорбции натрия в проксимальных канальцах и, следовательно, выделению натрия с мочой. Повышение концентрации ПНП также способствует выведению натрия с мочой. Характерные диагностические особенности этого синдрома включают гипонатриемию, клиническую нормоволемию, то есть отсутствие симптомов гиповолемии (сниженного тургора кожи, тахикардии) и гиперволемии (подкожного отека, асцита), низкую осмолярность плазмы (<275 мОсм/кг), осмолярность мочи выше обычной для данной осмолярности плазмы и усиленное выделение натрия с мочой несмотря на гипонатриемию. Сходную клиническую картину можно получить экспериментально при введении высоких доз АВП здоровому субъекту при нормальном или повышенном объеме выпиваемой жидкости, подкожном введении высоких доз парентеральных форм ДА собакам с ЦНСД и, теоретически, введением ДА собакам с психогенной полидипсией. При ограничении питьевой воды осмолярность плазмы и концентрация натрия в сыворотке возвращаются в норму (Aron et al 2001; Cameron and Gallagher, 2010).
| 1-7. Состояния, связанные с синдромом несоответствующей секреции антидиуретического гормона у людей |
| Злокачественные новообразования Рак; бронхогенный, поджелудочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря Лимфома и лейкоз Тимома и мезотелиома Лекарственно-индуцированные нарушения Ингибиторы АПФ Хлорпропамид Клофибрат Клозапин Циклофосфамид Омепразол Ингибиторы обратного захвата серотонина Тиазиды Винкристин Прочие Нарушения центральной нервной системы Дегенеративные/демиелинизирующие заболевания Травма головы Инфекция Воспалительные заболевания Полиурия Опухоли Эндокринные заболевания Недостаточность надпочечников Недостаточность гипофиза Гипотиреоидизм Нарушения легких Острая дыхательная недостаточность Аспергиллез Бактериальная и вирусная пневмония Туберкулез |
Источник: Ramsay DJ: Posterior pituitary gland. In Greenspan FS, Fosham PH, editors: Basic and clinical endocrinology Los Altos, CA, 1983, Lange Medical Publications, p. 120, с изменениями
АПФ, ангиотензин-превращающий фермент.
У людей с СНСАДГ описана четыре варианта секреции АВП в плазму, что дает основания предполагать четыре типа дефектов осморегуляции при этом синдроме. Самым распространенным нарушением является беспорядочная гиперсекреция АВП независимо от осмотического и неосмотического контроля (Robinson and Verbalis, 2011). Такая неправильная и неравномерная секреция АВП может быть связана как со злокачественными, так и с незлокачественными заболеваниями. Прочие причины включают «переустановку осмостата», когда пороговое значение для секреции АВП аномально низкое при адекватной реакции на изменения осмолярности, «утечку АВП», характеризующуюся несоответствующей неподавляемой секрецией базового АВП, но нормальной секрецией в ответ на изменения осмолярности выше осмолярности плазмы, и низкие или необнаружимые концентрации АВП несмотря на классические клинические характеристики СНСАДГ. Картина СНСАДГ, возникающего при отсутствии измеримой секреции АВП, может объясняться повышенной чувствительностью почек к низкой концентрации циркулирующего АВП, что может стать результатом активирующей мутации в гене рецептора V2 (Kamoi, 1997; Feldman et al 2005). Таким образом, до настоящего времени не выявлено корреляции между характером нарушения АВП и патологией синдрома. Порог и чувствительность секреции вазопрессина изучались с помощью инфузии гипертонического раствора двум собакам с идиопатическим СНСАДГ (Rijnberk et al, 1988). У одной собаки была обнаружена картина «переустановки осмостата», а у другой – «утечки вазопрессина».
К клиническим признакам гипонатриемии относятся вялость, отсутствие аппетита, рвота, слабость, мышечные подергивания, оглушенное состояние, дезориентация, судороги и кома. Симптомы поражения ЦНС наиболее тревожны и возникают при тяжелой гипонатриемии (<120 мЭкв/л), когда изменения осмолярности плазмы вызывают ток жидкости из внеклеточного пространства в клетки, что приводит к набуханию и лизису нейронов. Время возникновения и тяжесть клинических признаков зависят от скорости развития гипонатриемии, а также ее степени. Чем медленнее развивается гипонатриемия и чем она длительнее, тем лучше способность мозга компенсировать изменения осмолярности за счет выхода калия и органических осмолитов из клеток. Клинические признаки развиваются, когда осмолярность плазмы снижается быстрее, чем в действие вступают защитные механизмы мозга, противодействующие поступлению воды в нейроны.
Диагноз СНСАДГ ставится путем исключения других причин гипонатриемии (см. гл. 12) и при соответствии следующим критериям: гипонатриемия с пониженной осмолярностью плазмы; высокая осмолярность мочи, не соответствующая низкой осмолярности плазмы; нормальная функция почек и надпочечников; выделение натрия с мочой несмотря на гипонатриемию; отсутствие признаков гиповолемии (т. е. снижения тургора кожи, тахикардии), асцита или отека; и коррекция гипонатриемии при ограничении питьевой воды (Reeves et al, 1998). Еще одним подтверждающим критерием является повышенная концентрация АВП в плазме, не соответствующая осмолярности плазмы. Однако у людей с СНСАДГ концентрации АВП часто находятся в пределах нормы и аномальны только в сравнении с осмолярностью плазмы (рис. 1-30), у некоторых пациентов отсутствует измеримое повышение концентрации АВП в плазме, а при большинстве нарушений, сопровождающихся потерей жидкости и растворенных веществ, концентрация АВП в плазме повышена соответственно (Robinson and Verbalis, 2011).
Лечение направлено на облегчение гипонатриемии и основное заболевание, вызывающее СНСАДГ. Целью лечения, направленного на устранение гипонатриемии, является коррекция осмолярности жидкости организма и восстановление объема внутриклеточной жидкости до нормы за счет увеличения соотношения натрия и воды во внеклеточной жидкости с помощью инфузионной терапии, ограничения питьевой воды или обоих методов. Повышение осмолярности внеклеточной жидкости заставляет воду выходить из клеток и, следовательно, уменьшает их объем. Быстрая коррекция тяжелой гипонатриемии может привести к демиелинизации в белом веществе мозга, так называемому синдрому осмотической демиелинизации, которого необходимо избегать (Verbalis and Martinez, 1991). Полагают, что это нарушение провоцируется обезвоживанием мозга после коррекции концентрации натрия (Sterns et al, 1989). Снижение концентрации идиогенных веществ, создающих осмотическое давление, представляет собой один из компенсаторных механизмов сохранения клеточного объема головного мозга при разведении тканевой жидкости; повышение концентрации натрия в сыворотке в сторону нормы (выше 140 мЭкв/л) делает ее гипертоничной по отношению к клеткам мозга, количество идиогенных осмотически активных веществ в которых уменьшилось в результате гипонатриемии (Sterns et al 1989; Sterns et al 1993). Следовательно, быстрое повышение концентрации натрия в сыворотке до нормы (более 125 мЭкв/л) может стать причиной демиелинизации ЦНС (Ayus et al, 1987; Sterns et al, 1994).
Вазопрессин в плазме, пг/мл
|
Осмолярность плазмы, мОсм/кг РИС. 1-30.Концентрации аргинина-вазопрессина (АВП) в плазме больных синдромом несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) в зависимости от осмолярности плазмы. Каждая точка обозначает одного пациента в один момент времени. Закрашенная область соответствует концентрациям АВП у здоровых субъектов в физиологических пределах осмолярности плазмы. (Источник: Zerbe RL, Stropes L, Robertson GL: Vasopressin function in the syndrome of inappropriate antidiuresis, Annu Rev Med 31:315-327,1980. In Robertson GL et ah Neurogenic disorders of osmoregulation, >4/73 7/Werf72: 339,1982, с изменениями.)
Считается, что у людей и, предположительно, собак и кошек с СНСАДГ имеется хроническая гипонатриемия, которую произвольно определяют как концентрацию натрия менее 130 мЭкв/л в течение 48 ч или больше. В настоящее время для коррекции тяжелой хронической гипонатриемии рекомендуется медленное повышение концентрации натрия в сыворотке со скоростью примерно 0,5-1,0 мЭкв/л в час путем внутривенного введения обычного (0,9%) или гипертонического (3-5%) физиологического раствора. Коррекция скорости введения жидкости или ее состава должна основываться на результатах регулярного определения концентрации электролитов в сыворотке и состоянии ЦНС пациента. После того, как концентрация натрия в сыворотке превысит 125 мЭкв/л, для дальнейшей коррекции гипонатриемии достаточно ограничить объем питьевой воды. Ограничение объема питьевой воды до степени, при которой потеря жидкости с мочой и неощутимые потери приводят к отрицательному водному балансу, ведет к восстановлению нормального объема жидкости, снижению выделения натрия с мочой и повышению его концентрации в сыворотке.
Долговременное лечение СНСАДГ включает отмену любых препаратов, способных привести к этому синдрому, и ежедневное ограничение объема питьевой воды. Подход к ограничению воды сходен с используемым для собак с психогенной полидипсией (см. «Психогенная полидипсия» в разделе о реакции на модифицированный тест с водной депривацией ранее в этой главе). Однако цель ограничения воды при СНСАДГ заключается в определении суточного объема воды, при котором концентрация натрия в сыворотке удерживается на нижней границе нормального диапазона. Дополнительное лечение СНСАДГ у людей включает препараты, мешающие сигнализации с участием АВП (например, демеклоциклин) и антагонисты рецептора АВП (например, толваптан). Применение демеклоциклина для лечения СНСАДГ у собак и кошек не описано. Лечение собаки с СНСАДГ толваптаном (Otsuka Pharmaceuticals) в дозе 3 мг/кг внутрь раз в 12 ч привело к выраженному увеличению выведения свободной воды и значительному облегчению клинических признаков без видимых побочных явлений на протяжении 3-летнего периода лечения (Fleeman et al, 2000).