Секреция и действие вазопрессина

Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой нонапептид, состоящий из 6 амино­кислот, замкнутых в кольцо, к которому в виде боковой цепи присоединены еще 3 амино­кислоты.

Механизм действия. Действуя на свои V₂-рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, АВП препятствует экскреции воды и способствует концентрации мочи путем повышения гидроосмотического тока воды из просвета канальцев через клетки собира­тельных трубочек в интерстициальное пространство мозгового слоя почек. Именно благо­даря этому поддерживается постоянство осмоляльности и объема жидких сред организма. В высоких концентрациях АВП действует на V₁-рецепторы, вызывая сужение сосудов, что может иметь место при резкой гипотензии или при инфузии вазопрессина в лечебных це­лях при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода.

АВП, секретируемой аксонами, оканчивающимися в головном мозге, может прини­мать участие в процессах обучения и памяти, а секретируемый волокнами срединного воз­вышения — влиять на секрецию кортикотропина.

Нормальные уровни гормона. Концентрацию АВП в плазме и моче можно определить радиоиммунологическим методом. Результаты выражают либо в единицах действия, ис­ходя из прессорной активности препарата у крыс, либо в весовых количествах очищенно­го вазопрессина. Биологическая активность аргинин-вазопрессина составляет примерно 400 ЕД/мг (1 мкЕД=2,5 пг). Гипофиз человека в условиях обычного потребления жидкос­ти содержит около 8 ЕД АВП. В тех же условиях концентрация АВП в плазме периферичес­кой крови человека колеблется от 1 до 3 мкЕД/мл. Уровень АВП в крови зависит от време­ни суток, достигая максимального поздно ночью и рано утром и опускаясь до минималь­ного после полудня. В условиях нормальной гидратации у здорового человека гипофиз за сутки выделяет 400—550 мЕД АВП, а с мочой экскретируется 10—35 мЕД. При 24—28-часовой дегидратации количество секретируемого гормона возрастает в 3—5 раз, что со­провождается повышением его уровня в плазме крови и моче.

Метаболизм. АВП инактивируется в печени и почках преимущественно путем отщеп­ления концевого глицинамида с образованием биологически неактивного вещества. При­мерно 7—10% секретируемого АВП выводится с мочой в виде активного гормона. Регуляция секреции АВП (рис. 323-1).

Осморегуляция. В нормальных условиях секрецию АВП регулируют главным образом осморецепторы, расположенные в гипоталамусе. Изменения концентрации рас­творенных в плазме веществ, не проникающих через клеточную мембрану, сопровожда­ются изменением объема осморецепторных клеток, что в свою очередь меняет электричес­кую активность нейронов, контролирующих секрецию АВП. Осмотические сдвиги, стиму­лирующие секрецию АВП, увеличивают и его образование. Сервомеханизм между секре­цией АВП и эффективной осмоляльностью плазмы в норме поддерживает последнюю в очень узких пределах. Средняя осмоляльность плазмы у здорового человека после водной нагрузки в количестве 20 мл/кг массы тела составляет 281,7 мосм/кг, а осмоляльность, за­пускающая секрецию АВП после введения гипертонического солевого раствора на фоне водной нагрузки, — 287,3 мосм/кг. Таким образом, при переходе от полного диуреза до начала антидиуреза под действием гипертонического раствора соли осмоляльность плаз­мы меняется всего на 5,6 мосм/кг, или на 2%.

Инфузия гипертонического солевого раствора с постоянной скоростью человеку в ус­ловиях водной нагрузки приводит к линейному возрастанию осмоляльности плазмы во времени. Однако через какой-то срок, продолжительность которого зависит от скорости инфузии и концентрации солевого раствора, происходит крутое и прогрессирующее паде­ние клиренса свободной воды без сколько-нибудь заметного изменения экскреции раство­ренных веществ или креатинина. Мы определили осмотический порог для секреции АВП в единицах осмоляльности плазмы к началу антидиуреза в таких условиях. У 73 здоровых испытуемых антидиурез начинался при средней осмоляльности 287 мосм/кг.

Регуляция объемом жидкости. Уменьшение объема плазмы, воспринимаясь рецепторами растяжения в левом предсердии и, вероятно, в легочных венах, стимули­рует секрецию АВП путем ослабления топической ингибиторной импульсации из левого предсердия в гипоталамус. Нервные импульсы проходят по блуждающим нервам в рети­кулярную формацию среднего и промежуточного мозга и достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, где интегрируются с другими стимулами, влияющими на сек­рецию АВП. Этот механизм может активироваться положительным давлением в грудной клетке при дыхании, ортостатическим положением тела и расширением сосудов поддей

Рис. 323-1. Схематическое изображение регуляции секреции АВП и его клеточного эффек­та.

Обозначения: ПЗН — перекрест зрительных нервов, СТ — сосцевидное тело.

ствием высокой окружающей температуры и направлен на восстановление объема плаз­мы. Иногда он даже преодолевает осмотическое ингибирование секреции АВП. После уменьшения объема плазмы концентрация АВП может в 10 раз превышать тот его уровень, который обусловливается гипертоничностью плазмы. Увеличение объема плазмы ингибирует секрецию АВП за счет противоположных механизмов, вызывающих диурез и коррек­цию гиперволемии. Отрицательное давление в грудной клетке при дыхании, горизонталь­ное положение тела, отсутствие силы тяжести (что имеет место при космических полетах), погружение в воду и воздействие холода — все это может активировать данный механизм.

Барорецепторная регуляция. Активация каротидных и аортальных бароре­цепторов в ответ на гипотензию вызывает секрецию АВП. Гипотензия, обусловленная кро­вопотерей, является наиболее сильным стимулом и иногда сопровождается повышением уров­ня АВП в плазме до 1000 мкЕД/мл. Такая концентрация АВП может вызывать резкое суже­ние сосудов, что, по всей вероятности, участвует в нормализации артериального давления.

Нервная регуляция. Стимулирующее и ингибиторное влияние на гипотала­мус и, следовательно, на секрецию АВП может опосредоваться нейротрансмиттерами и пептидными нейромодуляторами, такими как ангиотензин II, дофамин и эндорфины. Пос­ледним звеном, связывающим нервные пути с нейронами супраоптического ядра, осущес­твляющими секрецию АВП, является, по-видимому, ацетилхолин. Холинергические и b-адренергические стимулы приводят к секреции АВП, тогда как атропин и a-адренергическая стимуляция тормозят эту секрецию, действуя, очевидно, на уровне гипоталамуса. Эмоциональный стресс, рвота и боль могут преодолевать диурез. Последний может быть вызван гипнотическим внушением, условнорефлекторно и вдыханием углекислоты.

Старение. Процесс старения сопровождается ростом секреции АВП в ответ на по­вышение осмоляльности плазмы и прогрессирующим увеличением его концентрации в плазме. Эти физиологические сдвиги, по-видимому, обусловливают у лиц пожилого возрас­та большую задержку воды в организме и гипонатриемию, несмотря на одновременное снижение максимальной концентрирующей способности почек в ответ на АВП. Эти про­цессы отмечаются у лиц старше 60 лет и с возрастом прогрессируют.

Фармакологические влияния. К фармакологическим средствам, стимули­рующим секрецию АВП, относятся никотин, морфин, винкристин, винбластин, циклофос­фамид, клофибрат, хлорпропамид и некоторые трициклические противосудорожные ве­щества и антидепрессанты. Этанол обладает диуретическими свойствами и ингибирует функцию нейрогипофиза. Секрецию АВП ингибируют и некоторые антагонисты наркоти­ков. В условиях эксперимента хлорпромазин резерпин и фенитоин уменьшают выход АВП из гипофиза и увеличивают его экскрецию с мочой, что приводит к потере жидкости. У человека фенитоин и хлорпромазин также могут ингибировать секрецию АВП и стимули­ровать диурез.

Реакция АВП на обезвоживание и водную нагрузку. В условиях лишения организма воды возникают как осмотический, так и объемный стимулы к секреции вазопрессина, поскольку при этом увеличивается осмоляльность плазмы и уменьшается ее объем. Макси­мальная величина осмоляльности мочи при сухоядении варьирует в зависимости от осмо­ляльности мозгового слоя почек и других внутрипочечных факторов. У здоровых лиц ли­шение воды в течение 18—24 ч редко приводит к повышению осмоляльности плазмы более 292 мосмоль/кг. Возникающая при этом стимуляция секреции АВП увеличивает его кон­центрацию в плазме до 6— 10 мкЕД/мл.

Прием жидкости снижает осмоляльность плазмы и увеличивает объем крови, тормозя секрецию АВП через осморецепторный и предсердный волюморецепторный механизмы. Пероральная водная нагрузка в количестве 20 мл/кг приводит у здорового взрослого чело­века к падению осмоляльности плазмы в среднем до 281,7 мосмоль/кг и в пределах 1—1,5 ч вызывает максимальный диурез, при котором клиренс свободной воды возрастает при­мерно до 12 мл/мин, а осмоляльность мочи снижается до 40—60 мосмоль/кг. Запаздыва­ние максимального диуреза объясняется тем, что для всасывания воды в кишечнике, раз­рушения ранее выделившегося вазопрессина и высвобождения почек из-под его действия необходимо время.

Взаимодействие осмотических и объемных стимулов. Как в условиях лишения воды, так и при водной нагрузке объемное и осмотическое влияние на секрецию АВП действуют параллельно. В других ситуациях эти факторы могут конкурировать друг с другом, и не­большие сдвиги в объеме плазмы модифицируют гипертонический стимул к секреции АВП. Обычно осмотические факторы играют основную роль в удержании осмоляльности плаз­мы в узких границах. Большие изменения в объеме крови (например, при кровотечении) могут демпфировать и даже преодолевать осмотические влияния. Точно так же и гипотен­зия, активируя барорецепторы, оказывает мощное стимулирующее действие на секрецию АВП, преодолевая, таким образом, одновременные ингибирующие влияния.

Связь между секрецией АВП и потреблением воды, обусловленным жаждой. В нормаль­ных условиях между секрецией АВП и жаждой существует тесная связь, причем и та, и другая регулируются небольшими подъемами и снижениями осмоляльности плазмы. Чувст­во жажды возникает обычно при возрастании осмоляльности плазмы выше 292 мосмоль/кг. В эксперименте жажда и секреция АВП увеличиваются под влиянием ангиотензина II. При нарушении секреции АВП потеря воды обусловливает гипернатриемию, которая усилива­ет жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохране­ния осмоляльности плазмы. С другой стороны, утрата чувства жажды (адипсия) сопро­вождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на воз­растание секреции АВП и экскрецию максимально концентрированной мочи.

Влияние глюкокортикоидов. Гормоны коры надпочечников и задней доли гипофиза оказывают противоположное влияние на экскрецию воды. Кортизол повышает осмоти­ческий порог секреции АВП, вызываемой инфузией гипертонического солевого раствора здоровым людям в условиях водной нагрузки. Глюкокортикоиды защищают организм от водной интоксикации и нормализуют нарушенную при недостаточности надпочечников реакцию на водную нагрузку.

Хотя снижение способности разводить мочу у больных с недостаточностью надпочеч­ников отчасти может быть следствием повышенного уровня АВП в крови, глюкокортико­иды оказывают и прямое действие на почечные канальцы, снижая их проницаемость для воды и увеличивая экскрецию бессолевой воды даже в отсутствие АВП.

Клеточные механизмы активности АВП. Биохимическая основа действия АВП на по­чечный каналец отражена на рис. 321-1. 1)АВП связывается со специфическими рецепто­рами V₂ на контралюминальной поверхности канальцев; 2) гормонрецепторный комплекс «сопрягается» с аденилатциклазой через белок, регулируемый гуаниннуклеотидом (см. гл. 67), и активирует ее, причем это происходит на той же контралюминальной поверхности;

3) возрастает продукция циклического АМФ; 4) циклический АМФ перемещается к люми­нальной мембране клетки, где активирует связанную с этой мембраной протеинкиназу;

5) активированная протеинкиназа обусловливает фосфорилирование мембранных белков и 6) увеличивается проницаемость люминальной мембраны по отношению к воде. Обра­зовавшийся под действием АВП циклический АМФ может инактивироваться фосфодиэс­теразой, превращающей его в 5'-АМФ. АВП стимулирует также продукцию простаглан­дина Е₂ который в свою очередь действует в качестве ингибитора системы активации аде­нилатциклазы по механизму обратной связи.

Перемещение воды через каналец зависит от целостности системы микротрубочек в эпителиальных клетках. Перечисленные выше биохимические процессы приводят к пас­сивному току воды по осмотическому градиенту через стенку собирательного канальца. Физиологическое действие АВП сопровождается анатомическими изменениями, к кото­рым относятся набухание клеток, их вакуолизация, увеличение интерстициального про­странства в мозговом веществе почек и расширение межклеточных пространств в собира­тельных протоках. Последнее указывает на то, что реабсорбция жидкости при вызванном АВП антидиурезе осуществляется отчасти и через межклеточные каналы.

На действие АВП могут влиять различные катионы и фармакологические средства. Кальций и литий уменьшают реакцию аденилатциклазы на вазопрессин. Литий препят­ствует также осуществлению последующих биологических процессов. Аналогично и вли­яние недостаточности калия. Демеклоциклин ограничивает степень вазопрессиновой сти­муляции аденилатциклазы и ингибирует также цАМФ-зависимую протеинкиназу. В от­личие от этого хлорпропамид усиливает вазопрессиновую активацию аденилатцикла­зы.