Мобилизация донорских и эндогенных стволовых клеток

Наиболее широкое применение получил гранулоцитарно-колоний стимулирующий фактор (Г-КСФ), являющейся эффективным модификатором СК функций эндогенных СК и обладает высоким терапевтическим эффектом. Мобилизация мозможна с помощью интегринов, цитокинов (интерлейкины) и молекул клеточной адгезии и др., выделяемые клетками ниши, в частности эндотелием.

Применение стволовых клеток для восстановления органов

1. для научных исследований

1) испытание лекарственных средств

2) изучение программы дифференцировки клеток

1. медицина

1) терапевтическое клонирование – исправление генотипа путем компенсации генов

2) репродуктивное клонирование - тип клонирования, которое выполнено с целью создания дубликата другого организма. Это достигнуто, используя процесс, названный соматической клеткой ядерная передача (Овца Долли).

Клонирование овцы Долли:

1) извлечение из молочной железы клеток белых овец и удаление ядра из неоплодотворенной яйцеклетки другой овцы

2) слияние клеток и культивирование эмбриона с донорной ДНК

3) введение эмбриона с овцу реципиента и рождение овцы Доли.

Человека (суррогатное материнство):

-выделение клеток из кожи (мужчина)

-удаление ядра из неоплодотворенной яйцеклетки

-слияние клеток и культивирование эмбрионов

-выделение и культивирование стволовых клеток

-имплонтиция и развитие плода

III.Терапия на основе стволовых клеток

Патология:диабет, повреждения спинного мозга, болезнь Паркинсона,

инфаркт миокарда, восстановление поврежденных органов.

Терапия инфаркта миокарда: 1) введение СК из поврежденной стенки левого желудочка из взрослой мыши

СК костного мозга человека вводят в хвост крысы

СК стимулируют регенерацию поврежденной сердечной мышцы

СК восстанавливают поврежденные сосуды в поврежденной сердечной мышцы.

Теория коммуникации

Возникновение данной теории – 40 гг. ХХ века. Связано с появлением научной кибернетики.

Коммуникация:

1). Обмен информацией с различными динамическими системами, которые способны ее накапливать, держать и преобразовывать.

2) Действие со стороны одной системы, который изменяют вероятностный фактор другой системы.

Законы коммуникации

I.Закон.Всякая коммуникация представляет собой взаимодействие последовательных участников коммуникации, которых должно быть не менее двух.

II. Закон.Всякая коммуникация основана на принципе обратной связи.

III. ЗаконВ основе любой коммуникации лежит основа знаковой системы.

IV. Закон min основания

Для осуществления коммуникации необходимо одно общее основание в виде общих систем знаков или правило приема кодированных или не кодированных оснований.

V. Закон гетерогенности коммуникативных систем.

Коммуникация возможна при неполном совпадении информационных потенциалов в информационной системе.

VI. Закон балансировки и выгоды коммуникации, а также стоимости коммуникации.

Высокая выгода и низкая стоимость коммуникации.

Модели коммуникации

1. Модель Аристотеля. ОРАТОР - РЕЧЬ - СЛУШАТЕЛЬ.

2. Модель Г. Лассуэлла. КТО? - источник информации; ЧТО? - передаваемое сообщение; КАК? - канал сообщения; КОМУ? - реципиент сообщения; С КАКИМ ЭФФЕКТОМ? - результативность передаваемого сообщения

3. Модель Шеннона - Уивера.

4. Модель Дефлера. Модель Шеннона-Уивера + процесс кодирования!!!

5. Модель Шрамма-Осгуда

Каналы коммуникации

· Химический – малая пропускная способность.

· Электрическая

· Аудиальная:

1. Невербальная – восторг, вздохи

2. Вербальная

3. Паравербальная – вербальные средства + интонация

· Визуальная – мимика, жесты, социокультурные индификаторы.

· Механическая – разнообразная вибрация, прикосновения.

Механизмы речи

К концу первого года жизни (после 8 мес.) ребенок уже начинает подражать речи взрослого так, как это делают приматы, используя отдельные звуки для обозначения предметов, происходящих событий, а также своего состояния. Позже ребенок начинает произносить отдельные слова. Сначала они не связаны с каким-либо предметом. В возрасте 1,5—2 лет часто одним словом обозначается не только предмет, но и действия и связанные с ним переживания. Лишь позже происходит дифференциация слов на категории, обозначающие предметы, действия, чувства. Появляется новый тип связей Н—С (непосредственный раздражитель — словесная реакция). На втором году жизни словарный запас ребенка увеличивается до 200 слов и более. Он уже может объединять слова в простейшие речевые цепи и строить предложения. К концу третьего года словарный запас достигает 500—700 слов. Словесные реакции вызываются не только непосредственными раздражителями, но и словами. Появляется новый тип связей С—С (словесный раздражитель — словесная реакция), и ребенок научается говорить.

С развитием речи у ребенка в возрасте 2—3 лет усложняется интегративная деятельность мозга: появляются условные рефлексы на отношения величин, весов, расстояний, окраски предметов. В возрасте 3—4 лет вырабатываются различные двигательные и некоторые речевые стереотипы.

Человек может владеть многими языками. Это означает, что он использует возможность обозначать один и тот же предмет разными символами как в устной, так и в письменной форме. При изучении второго и последующих языков, по-видимому, используются те же нервные сети, которые ранее были сформированы приовладении родным языком. В настоящее время известно более 2500 живых развивающихся языков.

Языковые знания не передаются по наследству. Однако у человека имеются генетические предпосылки к общению с помощью речи и усвоению языка. Они заложены в особенностях как центральной нервной системы, так и речедвигательного аппарата, гортани. Амбидексы — лица, у которых функциональная асимметрия полушарий менее выражена, обладают большими языковыми способностями.

Регулирующая функция речи реализует себя в высших психических функциях — сознательных формах психической деятельности. Понятие высшей психической функции введено Л.С. Выготским и развито А.Р. Лурия и другими отечественными психологами. Отличительной особенностью высших психических функций является их произвольный характер.

А.Р. Лурия и Е.Д. Хомская в своих работах показали связь регулирующей функции речи с передними отделами полушарий. Ими установлена важная роль конвекситальных отделов префронтальной коры в регуляции произвольных движений и действий, конструктивной деятельности, различных интеллектуальных процессов. Больной с патологией в этих отделах не может выполнять соответствующие действия, следуя инструкции. Показано также решающее участие медиобазальных отделов лобных долей в регуляции избирательных локальных форм активации, необходимых для осуществления произвольных действий. У больных с поражениями этих отделов мозга угасание сосудистого компонента ориентировочного рефлекса на индифферентный раздражитель не нарушается. Однако восстановления ориентировочного рефлекса под влиянием речевой инструкции, придающей стимулам сигнальное значение, не происходит. У них же не может удерживаться в качестве компонента произвольного внимания тонический ориентировочный рефлекс в виде длительной ЭЭГ-активации, хотя тонический ориентировочный рефлекс продолжает возникать на непосредственный раздражитель. Таким образом, высшие формы управления фазическим и тоническим ориентировочными рефлексами, так же как и регулирующая функция речи, зависят от сохранности лобных долей.

Программирующая функция речи выражается в построении смысловых схем речевого высказывания, грамматических структур предложений, в переходе от замысла к внешнему развернутому высказыванию. В основе этого процесса — внутреннее программирование, осуществляемое с помощью внутренней речи. Как показывают клинические данные, оно необходимо не только для речевого высказывания, но и для построения самых различных движений и действий. Программирующая функция речи страдает при поражениях передних отделов речевых зон — заднелобных и премоторных отделов полушария.

Клинические данные, полученные при изучении поражений мозга, а также результаты его электрической стимуляции во время операций на мозге позволили выявить те критические структуры коры, которые важны для способности говорить и понимать речь. Методика, позволяющая картировать области коры, связанные с речью, с помощью прямого электрического раздражения, была разработана в 30-х годах У. Пенфильдом в Монреале в Институте неврологии для контроля за хирургическим удалением участков мозга с очагами эпилепсии. Во время процедуры, которая проводилась под местным наркозом, больной должен был называть показываемые ему картинки. Речевые центры выявлялись по афазической остановке (потере способности говорить), когда на них попадало раздражение током.

Наиболее важные данные об организации речевых процессов получены при изучении локальных поражений мозга. Согласно взглядам А.Р. Лурия, выделяют две группы структур мозга с различными функциями речевой деятельности. Их поражение вызывает две категории афазий: синтагматические и парадигматические. Первые связаны с трудностями динамической организации речевого высказывания и наблюдаются при поражении передних отделов левого полушария. Вторые возникают при поражении задних отделов левого полушария и связаны с нарушением кодов речи (фонематического, артикуляционного, семантического и т.д.).

К передним отделам речевых зон коры относится и центр Брака. Он расположен в нижних отделах третьей лобной извилины, у большей части людей в левом полушарии. Эта зона контролирует осуществление речевых реакций. Ее поражение вызывает эфферентную моторную афазию, при которой страдает собственная речь больного, а понимание чужой речи в основном сохраняется. При эфферентной моторной афазии нарушается кинетическая мелодия слов за счет невозможности плавного переключения с одного элемента высказывания на другой. Больные с афазией Брока большую часть своих ошибок осознают. Говорят они с большим трудом и мало.

Поражение другой части передних речевых зон (в нижних отделах премоторной коры) сопровождается так называемой динамической афазией, когда больной теряет способность формулировать высказывания, переводить свои мысли в развернутую речь (нарушение программирующей функции речи). Протекает она на фоне относительной сохранности повторной и автоматизированной речи, чтения и письма под диктовку.

Центр Вернике относится к задним отделам речевых зон коры. Он расположен в височной доле и обеспечивает понимание речи. При его поражении возникают нарушения фонематического слуха, появляются затруднения в понимании устной речи, в письме под диктовку (сенсорная афазия). Речь такого больного достаточно беглая, но обычно бессмысленная, так как больной не замечает своих дефектов. С поражением задних отделов речевых зон коры связывают также акустико-мнестическую, оптико-мнестическую афазии, в основе которых лежит нарушение памяти, и семантическую афазию — нарушение понимания логико-грамматических конструкций, отражающих пространственные отношения предметов.

Задняя речевая система сообщается с моторной и премоторной зонами коры как непосредственно, так и через подкорковый путь. Последний включает левые базальные ганглии и ядра передней части таламуса. Через эти пути осуществляется двойной контроль произнесения звуков речи. Подкорковый путь активируется при приобретении и исполнении речевого навыка. Корковый путь связан с более осознанным контролем речевого акта. Похоже, что во время речевого акта корковая и подкорковая системы действуют параллельно. При заучивании ребенком слова «желтый» одновременно активируются область, ответственная за цветовые понятия, система словообразования и двигательного контроля (через корковый и подкорковый пути). Со временем устанавливается прямой путь между понятийной системой и базальными ганглиями, и тогда роль структуры посредника уменьшается. Последующее заучивание нового названия цвета на иностранном языке снова потребует участия системы посредника для установления соответствия слуховых, кинестетических и двигательных фонем.

Спереди от роландовой (центральной) борозды находится область, ответственная за ритм речи и грамматику, — так называемая дополнительная (или добавочная) моторная область (ДМО). Больные с поражением этой области говорят без интонации, делают большие паузы между словами, путаются в грамматике, пропускают союзы, местоимения, нарушают грамматический порядок слов. Им легче пользоваться существительными, чем глаголами. Поражение данной области нарушает грамматическую обработку как произносимой, так и слышимой речи, что наводит на мысль о том, что здесь происходит «сборка» целых фраз.

Речь активирует как заднюю, так и переднюю речевые зоны. При представлении движения появляются очаги активации в лобной, теменной и височной коре. Однако в моторной коре (вдоль центральной борозды) активность пока незначительна. При выполнении движения фокус активации смещается в область моторной коры. В состоянии покоя можно видеть очаги активации в лобных долях, по-видимому, отражающие течение когнитивных процесов, не контролируемых заданием.

Левые базальные ганглии — составная часть передней и задней систем речи. Известно, что базальные ганглии объединяют компоненты сложных движений в единое целое. По-видимому, сходную функцию они выполняют и в отношении речевых реакций, связывая слова в предложения.

Передняя речевая область коры, похоже, связана с мозжечком, осуществляющим точное временное кодирование двигательных реакций. При поражении мозжечка возникает моторная и когнитивная дисметрия — плохое выполнение точных действий, включая когнитивные. Это указывает на причастность мозжечка к выполнению речевых и мыслительных операций.

29-30. Молекулярные механизмы синаптической передачи + сруктурно-функциональная организация хим. и электрич. синапсов

Синапсы:специализированные функциональные контакты между клетками возбудимых тканей.

Электрические синапсы у млекопитающих сравнительно редки; они имеют строение щелевых соединений , в которых мембраны синаптически связанных клеток (пре- и постсинаптическая) разделены узким промежутком, пронизанным коннексонами. Расположение коннексонов упорядочено и носит гексагональный характер (от нескольких до тысяч единиц в области контакта). Канал щелевого контакта состоит из двух коннексонов (полуканалов), каждый из которых содержит шесть субъединиц (коннексинов), насчитывающих четыре трансмембранных домена (всего 24 белковые -спирали).

Изоформы коннексинов: У позвоночных – 21 ген, кодирующих образование коннексинов (20 у человека, 19 у мыши).

коннексоны: гомомерные (коннексины одной изоформы) или гетеромерные (состоят из коннексинов разных изоформ);

каналы щелевого контакта: гомотипические (состоят из идентичных коннек-сонов, имеющих одинаковый набор коннексинов) или гетеротипические (из коннексонов, имею-щих отличный друг от друга набор коннексинов).

Белки щелевых контактов:

Состоят из 4-х трансмембранных доменов, соединённых 2-мя внеклеточными петлями, содержащими высоко консервативные области остатков а.к. (Cys-последовательности), внутриклеточной петлёй и цитозольными N- и С-концевыми участками. Коннексины(connexins, Cx): 3 Cys-области в каждой внеклеточной петле, 20 изоформ, способны образовывать полуканал за пределами области щелевого контакта. Иннексины (innexins, Inx): 2 Cys-области в каждой внеклеточной петле, более 25 изоформ, способны образовывать полуканал за пределами области щелевого контакта. Паннексины (pannexins, Pnx): 2 Cys-области в каждой внеклеточной петле, 3 изо-формы, неспособны формировать канал щелевого контакта из-за гликозилированного участка внеклеточной петли.

Динамическая регуляция щелевого контакта:

Быстрая регуляция: изменение проводимости одиночного канала щелевого контакта или его способности к нахождению в открытом состоянии. Потенциал-зависимость: ряд каналов щелевого контакта управляются напряжением. Обеспечивают выпрямляющие свойства электрических синапсов; фосфорилирование белков канала: изменение проводимости канала вследствие присоединения к его белкам фосфатных групп посредством протеинкиназ (MAPK, PKA, PKC и др.), активируемых рядом внешних (медиаторы, факторы роста и др.) и внутренних (Са2+) факторов; прямое изменение конформации белков канала: происходит под влиянием «общебиологических» факторов – температура, pH (протонирование / депротонирование), активные формы азота и кислорода.

Медленная регуляция:изменение количества каналов щелевого контакта, изменение скоростей синтеза, агрегации, посттрансляцион-ной модификации и разрушения коннексонов: время полужизни белков щелевых контактов невелико (~ 5 часов для Сх32).

Ф-ии щелевых контактов:

передача электрических сигналов: обеспечивает быструю дву- и одностороннюю передачу нервного, син-хронизируют активность нейронного кластера.

обеспечение метаболического единства: каналы проницаемы для энергетических субстратов, сигнальных и регуляторных молекул.

паракринная сигнализация: образующие полуканалы коннексоны проницаемы (в физиологических условиях) для сигнальных молекул

Изменения эффективности синаптической передачи:

Кратковременные: Синаптическое облегчение (facilitation) постоянная времени 250 мс, Синаптическое усиление (augmentation) постоянная времени 5-10 с, Синаптическая депрессия (depression), Посттетаническая потенциация (ПТП).

Короткий залп спайков может вызывать облегчение (фасилитацию) выделения медиатора из соответствующей пресинаптической терминали. Фасилитация появляется мгновенно, сохраняется во время залпа и существенно заметна еще около 100 миллисекунд после окончания стимуляции. То же короткое воздействие может привести к подавлению (депрессии) выделения медиатора, длящемуся несколько секунд. Фасилитация может перейти во вторую фазу (усиление), продолжительностью, аналогичной продолжительности депрессии. Продолжительная высокочастотная серия импульсов обычно называется тетанусом. Название связано с тем, что подобная серия предшествует тетаническому мышечному сокращению. Поступление тетануса на синапс, может вызвать посттетаническую потенцию выделения медиатора, наблюдающуюся в течение нескольких минут.

Долговременные: Долговременная потенциация (ДВП), Long Term Potentiation (LTP), Долговременная депрессия (ДВД) Long Term Depression (LTD).

Повторяющаяся активность может стать причиной долговременных изменений в синапсах. Одна из причин этих изменений – увеличение концентрации кальция в постсинаптической клетке. Сильное увеличение концентрации запускает каскады вторичных посредников, что ведет к образованию дополнительных рецепторов в постсинаптической мембране и общему увеличению чувствительности рецепторов. Более слабое увеличение концентрации дает обратный эффект – уменьшается количество рецепторов, падает их чувствительность. Первое состояние называется долговременной потенцией, второе – долговременной депрессией. Продолжительность таких изменений – от нескольких часов до нескольких дней.

Химические синапсы (везикулярные синапсы) - наиболее распространенный тип у млекопитающих. Химический синапс состоит из трех компонентов: пресинаптической части, постсинаптической части и синаптической щели между ними. Пресинаптическая часть имеет вид расширения - терминального бутона и включает: синаптические пузырьки, содержащие нейромедиатор, митохондрии, агранулярную эндоплазматическую сеть, нейротрубочки, нейрофиламенты, пресинап тическую мембрану с пресинаптическим уплотнением, связанным с пресинаптической решеткой. Постсинаптическая часть представлена постсинаптической мембраной, содержащей особые комплексы интегральных белков - синаптические рецепторы, связывающиеся с нейромедиатором. Мембрана утолщена за счет скопления под ней плотного филаментозного белкового материала (постсинаптическое уплотнение). Синаптическая щель содержит вещество синаптической щели, которое часто имеет вид поперечно расположенных гликопротеиновых филаментов, обеспечивающих адгезивные связи пре- и постсинаптической частей, а также направленную диффузию нейромедиатора.

Проведение возбуждения через химический синапс – сложный физиологический процесс, протекающий поэтапно с участием медиаторов. Во многих центральных синапсах, нервномышечных и синапсах парасимпатической нервной системы медиатором является ацетилхолин. Потенциал действия по аксону доходит до бляшки и вызывает изменение проницаемости пресинаптической мембраны для ионов кальция, которые из синаптической щели входят внутрь бляшки, что приводит к разрыву пузырьков и выходу из них ацетилхолина в синаптическую щель. Он диффундирует к постсинаптической мембране, взаимодействует с рецепторами мембраны, что повышает ее возбудимость, изменяет проницаемость для ионов натрия, в результате на мембране возникает возбуждение, которое распространяется на другой нейрон или клетки рабочего органа. Медиатор выделяется в синаптическую щель в большем количестве, чем это необходимо для проведения нервных импульсов (проявление принципа биологической надежности). Избыток медиаторов гидролизуется ферментами, находящимися во внеклеточной жидкости синаптической щели.

Тормозные синапсы по строению и проведению возбуждения не отличаются от возбуждающих синапсов, отличие состоит лишь в природе медиаторов и рецепторов постсинаптической мембраны. Медиаторами тормозных синапсов спинного мозга является глицин , головного мозга – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Тормозной медиатор, взаимодействуя с рецепторами постсинаптической мембраны, вызывает снижение ее возбудимости, что приводит к блокированию нервных импульсов на постсинаптической мембране, и возбуждение на другие нейроны не распространяется.