Нарушения обмена железа
В организме взрослого мужчины содержится 3-5 г железа, женщины - 3-4 г, из них 65-70% железа входит в состав эритроцитов и эритрокариоцитов; железо, связанное с ферритином и гемосидерином, составляет 20% его общего количества; 15% входит в состав миоглобина; около 1% - в состав гемовых ферментов и белков, содержащих негемовое железо; на долю транспортного железа, связанного с трансферрином, приходится 0,1-0,2%.
Железо входит в состав простетических групп окислительновосстановительных ферментов (оксидоредуктаз), обеспечивает транспорт электронов цитохромами и железосеропротеинами, транспорт и депонирование О2 и СО2 гемоглобином и миоглобином.
Железо участвует не только в процессах окислительного фосфорилирования и свободного окисления, но и в поддержании вторичной и третичной структуры ДНК и РНК, превращениях аминокислот по радикалу (фенилаланина в тирозин и др.), активации β-окисления ацил-КоА, повышении активности пептидгидролаз.
Во внеклеточных жидкостях железо содержится в виде трансферрина и лактоферрина. Внутриклеточные соединения железа можно подразделить на гемопротеины, структурным элементом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидазы и др.); негемовые железосодержащие ферменты (ацил-КоА-дегидрогеназа, пролилоксидаза, ксантиноксидаза и др.); ферритин и гемосидерин внутренних органов; железо, рыхло связанное с белками и другими органическими веществами.
Железодефицит (гипосидероз)- один из наиболее распространенных микроэлементозов человека. Гипосидероз может развиться при недостаточном поступлении железа с пищей, а также в результате нарушения кислотообразующей функции желудка (атрофический гастрит, тотальная и субтотальная гастроэктомия), нарушения его всасывания в кишечнике (обширная резекция тонкой кишки, хронический энтерит, конкурентная абсорбция цинка и меди, недостаток аскорбиновой кислоты, способствующей переводу железа в двухвалентую форму). Прием нестероидных противоревматических препаратов и некоторых антибиотиков также может стать причиной развития железодефицитных состояний. Распространенная причина дефицита железа - хронические кровотечения из мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта (в
том числе при язвенной болезни желудка, злокачественных опухолях, полименорее и др.). Потребность в железе возрастает при беременности, лактации, росте организма.
Первым следствием превышения расхода железа над поступлением его в организм является истощение его депо в печени, селезенке и других органах и тканях. Дальнейшее развитие гипосидероза приводит к разнообразным тканевым и органным повреждениям, многие из которых проявляются еще до наступления железодефицитной анемии.
Неспецифичные признаки железодефицита выражаются в легкой утомляемости, головокружении, головных болях, повышенной возбудимости или, напротив, депрессии. У детей ухудшаются внимание, память, замедляется умственное развитие. У некоторых больных наблюдается отсутствие аппетита или извращение вкуса (геофагия, пагофагия, амилофагия). Хронический недостаток железа вызывает поражения кожи и ее производных (сухость и трещины кожи, ломкость ногтей, выпадение волос), слизистых оболочек рта, глотки, пищевода, желудка, верхних дыхательных путей (ангулярный стоматит, глоссит, эзофагит, ларинго- и фаринготрахеит, гастрит). При анемизации проявляются симптомы, связанные с недостаточным обеспечением тканей кислородом: мышечная слабость (причиной которой является также нарушение метаболизма миоглобина), одышка, сердцебиение, обмороки. Дефицит железа вызывает угнетение иммунитета.
Железодефицитная гипохромная микроцитарная анемия является наиболее тяжелым следствием гипосидероза, приводящим к развитию гипоксии, поражению всех органов и тканей, стойкой утрате трудоспособности, вплоть до гибели организма. Прежде всего от гипоксии страдают чувствительные к кислородному голоданию ткани - нервная и эпителиальная. Причинами развития гипоэнергетических состояний в тканях, наряду с недостатком кислорода, являются нарушения в митохондриальной цепи переноса электронов, связанные с дефицитом железа, входящего в состав цитохромов и железосерных белков.
Предполагается, что нарушения со стороны нервной системы при дефиците железа связаны также с изменениями активности дофаминергических рецепторов и метаболизма γ-аминомасляной кислоты.
Гиперсидерозможет возникать при избыточном содержании железа в пище, повышенном всасывании железа в кишечнике, при
неадекватном парентеральном введении препаратов железа при лечении рефрактерных анемий или многочисленных трансфузиях крови (трансфузионный сидероз), при хроническом усиленном гемолизе при талассемиях. Профессиональный сидероз (отложения железа в легких) нередко наблюдается у шахтеров и металлургов. Гиперсидероз может иметь местный (например, сидероз глазного яблока) и генерализованный характер.
Избыточное железо накапливается в основном в виде гемосидерина в клетках ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки, что со временем может привести к фиброзу печени. Повреждение миокарда при гиперсидерозе способствует развитию сердечной недостаточности. Токсическое действие избыточных концентраций железа во многом объясняется его участием в свободнорадикальных процессах (реакции Фентона). Длительная перегрузка организма железом ведет к накоплению в клетках ферритина и гемосидерина, способствующих нарушению целостности лизосомальных мембран и выходу протеолитических ферментов, повреждающих клеточные структуры.
Острое отравление железом может стать причиной некротического гастроэнтерита, некроза печени, почечной недостаточности, вплоть до летального исхода.
У человека известны два наследственных заболевания, затрагивающих обмен железа, - атрансферринемия, механизм возникновения которой до конца не изучен, и первичный гемохроматоз, основной причиной которого является избыточное всасывание железа в кишечнике. Отложения железа в клетках печени, селезенки, поджелудочной железы, сердца, надпочечников, развивающиеся при наследственном гемохроматозе, приводят к нарушению структуры и функций этих органов (цирроз печени, сахарный диабет, гепатоспленомегалия, сердечная недостаточность и т.д.).
У животных известны следующие генетические дефекты обмена железа: «анемия, сцепленная с полом» у мышей (sla); микроцитарная анемия у мышей (mk) и белградская анемия у крыс (b) - аутосомные рецессивные мутации, ведущие к развитию тяжелой гипохромной анемии.
Как избыток, так и дефицит железа оказывают эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития нервной и иммунной систем.
При нормальном питании в организм человека поступает около 15 мг железа в сутки, из них в кишечнике всасывается 1-1,5 мг,
при некоторых видах анемий - до 2-3 мг в день. Из организма железо выделяется с желчью, через почки и потовые железы, а также с менструальной кровью. При распаде гемоглобина 90% железа в организме реутилизируется, а 10% должно пополняться за счет пищи.
В норме концентрация сывороточного железа у мужчин составляет 14-25 мкмоль/л, у женщин - 11-22 мкмоль/л.
Нарушения обмена меди
Медь - один из основных незаменимых микроэлементов, входящих в состав важнейших ферментов, опосредующих в организме жизненно важные процессы, например тканевое дыхание и эритропоэз. Медь, принимая участие в обмене веществ и энергии (в том числе окислительном фосфорилировании и свободном окислении), оказывает влияние на воспроизведение, рост и развитие организма. Медь необходима для мобилизации железа из резервов, она также способствует его включению в структуру гема цитохромоксидазы и гемоглобина, являясь соответственно важным фактором эритро- и гранулоцитопоэза. Входя в состав активного центра дофамин-р-гидроксилазы, медь участвует в синтезе нейромедиаторов (превращении дофамина в норадреналин). Медь необходима также для нормального течения процессов кератинизации и пигментации кожи и волос, формирования миелина, синтеза различных производных соединительной ткани и др.
Ионы меди активируют аскорбатоксидазу, ингибируют ксантиноксидазу, принимают участие в поддержании вторичной и третичной структуры ДНК и РНК. Медь входит в состав цитохромоксидазы (компонента цепи переноса электронов в митохондриях), тирозиназы (катализирующей окисление тирозина, превращение ряда фенолов в хиноны, из которых в результате дальнейшего окисления образуются меланины). Переносчиком меди является церулоплазмин (ферроксидаза), имеющий окислительную активность. Медь наряду с цинком входит в состав субъединиц цитозольной супероксиддисмутазы, прерывающей свободнорадикальные процессы (защищающей клеточные структуры от повреждающего действия супероксидных анион-радикалов). Медьсодержащие аминоксидазы принимают участие в катаболизме многих аминов, таких как гистамин, тирамин, путресцин, спермин и другие, в окислении адреналина.
Причинами гипокупреозау человека могут являться пищевой недостаток меди при нерациональном искусственном вскармливании новорожденных, неадекватном парентеральном питании; конкурентная абсорбция избыточного количества цинка в кишечнике. Модель пищевого дефицита меди, полученная на крысах и свиньях, характеризуется нарушением овуляции и прерыванием беременности.
Дефицит меди приводит к развитию микроцитарной анемии и лейкопении. Гипокупреоз у человека вызывает депигментацию кожи и ее производных, у грызунов - ахромотрихию, что связано с нарушением синтеза тирозиназы. Недостаток меди, входящей в состав лизилоксидазы - фермента, необходимого для образования ковалентных сшивок между полипептидными цепями коллагена и эластина, может стать причиной дефектов формирования соединительной ткани, в том числе сердечно-сосудистой системы (вазопатии, расслаивающая аневризма аорты) и скелета (остеопатии с изменениями в костях). Нарушением синтеза катехоламинов и демиелинизацией при гипокупреозе, связанными с недостаточностью цитохромоксидазы и дофамин-β-гидроксилазы, объясняются поражения нервной системы (спинальная демиелинизирующая нейропатия у овец в бедных медью районах Австралии, дискоординация движений у человека).
Недостаток меди в организме матери вызывает тяжелые нарушения развития нервной системы, дефекты соединительной ткани, снижение иммунитета у плода, возможна его гибель.
К наследственным формам гипокупреоза относится синдром Менкеса(«болезнь курчавых волос» с тяжелым поражением ЦНС), при котором нарушаются функции ряда медьсодержащих ферментов - тирозиназы (депигментация волос), сульфидоксидазы (нарушение процесса кератинизации), лизилоксидазы (поражения соединительной ткани: аневризмы, эмфизема, остеопатии), дофамин-р-гидроксилазы и цитохромоксидазы (нейродегенеративные явления).
Значительная часть меди в клетках находится в связанном виде с металлотионеином - белком, содержащим много остатков цистеина и играющим важную роль в нейтрализации потенциально токсичных ионов тяжелых металлов. Избыточное накопление медив клетках печени, происходящее при некоторых наследственных заболеваниях, а также под воздействием токсических веществ, может быть связано с нарушением регуляции синтеза металлотионеина и, в свою очередь, приводить к индукции биосинтеза этого
белка: создается «порочный круг». Избыток меди приводит к повреждению цитоскелета и мембран, в том числе лизосомальных, что также способствует дальнейшему накоплению меди в клетках в связи с нарушением выделительной функции лизосом.
Повышенное накопление меди в печени, базальных ганглиях головного мозга, роговице глаз и других тканях при наследственном нарушении ее метаболизма, известном как болезнь ВильсонаКоновалова,или гепатоцеребральная дистрофия(снижение экскреции меди с желчью, уменьшение концентрации церулоплазмина в плазме и включения в него меди, гипераминоацидурия), становится причиной развития цирроза печени, артритов, катаракты, моторных неврологических нарушений, гемолитической анемии. Механизм нарушения синтеза церулоплазмина при гепатоцеребральной дистрофии до конца не изучен. Наряду с генетически обусловленным дефектом лизосом гепатоцитов, определяющим нарушение важнейшего механизма регуляции баланса меди в организме - экскреции ее с желчью, возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасываются в почечных канальцах. Дегенерация паренхимы печени, разрастание соединительной ткани обусловлены повреждением ферментных систем гепатоцитов накапливающимися ионами меди. Накопление меди в тканях связано с ее высвобождением из поврежденных гепатоцитов. Развитие внутрисосудистого гемолиза обусловлено ингибированием медью ферментных систем эритроцитов.
Генетические дефекты обмена меди у животных сходны с таковыми у человека и могут рассматриваться как их модели.
Известны также профессиональный (у работников медных рудников и химических предприятий, сварщиков цветных металлов) и гемодиализный гиперкупреоз. При выраженном гемолизе (гемоглобин в моче) могут развиться острая почечная недостаточность с анурией и уремией, гемолитическая желтуха, анемия. При попадании высокодисперсной пыли меди в верхние дыхательные пути возникает острая литейная лихорадка (озноб, сухой кашель, головная боль, слабость, одышка, повышение температуры). Возможны аллергические реакции кожи. Избыток меди может оказывать эмбриотоксическое действие.
В суточной диете взрослых людей должно содержаться от 2 до 5 мг меди, из которых усваивается около 30%. Нормальное содержание меди в сыворотке крови у женщин составляет 13-24 мкмоль/л, у мужчин - 11-22 мкмоль/л.