Адсорбция лекарственных веществ

Адсорбция — концентрирование вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними, например, га­за или раствора на поверхности твердого тела (адсор­бента) . Адсорбция происходит под влиянием молеку­лярных сил поверхности адсорбента. На явление ад­сорбции веществ из раствора впервые обратил внима­ние русский академик Т. Е. Ловиц (1785). Адсорб­ция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из расти­тельного сырья, адсорбционной сушки и т. д.

Адсорбция солей алкалоидов растительными по­рошками рассматривалась в главе 20. По эксперимен­тальным данным порошок солодки адсорбирует 47 % введенного атропина сульфата и 73 % стрихнина нит­рата.

Адсорбционными свойствами обладают активи­рованный уголь, бентонит, глина белая, кальция кар­бонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал, энтеро-Дез. Поэтому сочетания алкалоидов, ферментов, не­которых антибиотиков, гликозидов и других лекарст­венных веществ с адсорбентами являются нерацио­нальными.

Rp.: Extracti Belladonnae 0,015

Natrii hydrocarbonatis

Carbonis activati aa 0,3

D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 2 раза в день

Активированный уголь адсорбирует алкалоиды из экстракта красавки.

Адсорбция относится к латентной (скрытой, визу­ально не проявляющейся) несовместимости.

25.2. ХИМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

К основным видам химической несовместимости относятся реакции образования нерастворимых или малорастворимых соединений, гидролиза органических веществ, образования газов, окисления и восстанов­ления.

Образование осадков

Причиной образования осадков в жидких лекар­ственных формах могут быть различные химические процессы (реакции нейтрализации, обмена, окисли­тельно-восстановительные). Многие лекарственные ве­щества, вступающие в реакции химического взаимо­действия с образованием осадка, по структуре отно­сятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных метал­лов.

25.2.1.1. Осадки органических слабых оснований

Как отмечалось выше, соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде. В ще­лочной среде многие слабые основания мало раство­римы в воде, выпадают в осадок. В табл. 25.3 приве­дены данные орастворимости в воде синтетических азотсодержащих оснований иалкалоидов, а в табл. 25.4—значения рН в начале процесса осаждения этих веществ.

Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол. Папаверин растворим в воде (1:50 000), он может

Таблица 25.3. Растворимость в воде алкалоидов и азотсодер­жащих синтетических оснований

Наименование	Растворимость	Наименование	Растворимость
Aethylmorphinum	1:500	Morphinum	1:10 000
Atropinum	1:460	Papaverinum	1:50 000
Codeinum	1:150	Pilocarpinum	Растворим
Coffeinum	1:80	Platyphyllinum	Мало растворим
Dibazolum	Мало растворим	Thermopsinum	Растворим
Dimedrolum	1:1250	Theobrorninum	1:1300
Ephedrinum	1:36	Theophyllinum	1:200

Примечание. По ГФ XI «растворим» означает соотношение 1:10— 1:30, мало растворим — 1:100— 1:1000.

Таблица 25.4. Осаждение алкалоидов и синтетических ор­ганических оснований из водных растворов их солей натрия гидроксидом

	Концентра-	рН раствора соли,
Наименование	ция раство-	при котором про-
	ра, %	исходит осаждение
		оснований
Aethylmorphini hydrochloridum	: i,o	9,2
	3,0	8,3
Atropini sulfas	0,1	______
	1,0	9,4
Codeini phosphas	0,1	—
» »	1,0	______
Dibazolum	0,1	4,6
»	1,0	4,0
Dimedrolum	1,0	8,0
	0,2	8,7
Ephedrinihydrochloridum	5,0	______
Morphini hydrochloridum	0,1	7,3
	1,0	6,3
Papaverini hydrochloridum	0,1	6,4
» »	1,0	5,9
Platyphyllini hydrotartras	1,0	—

Примечание. Прочерк (—) — указывает, что осаждения алкалоидов и синтетических органических оснований в щелочной среде при данной концентрации их солей не наблюда­ется.

легкоосаждаться при сочетании папаверина гидро­хлорида с веществами щелочной реакции. Основание кодеинарастворимо в воде (1:150), поэтому при соче­тании с щелочами выделившееся основание обычно

растворяется и осадка не образуется. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина вследствие значительной растворимости

в воде.

На кафедре технологии лекарств Рижского меди­цинского института исследовали совместимость солей алкалоидов и азотсодержащих оснований в миксту­рах и каплях. Вещества со щелочной реакцией среды авторы разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильноще­лочными веществами. В группу слабощелочных вклю­чены вещества, значение рН растворов которых было менее 8,0, — амидопирин, кофеин-бензоат натрия, гек-саметилентетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых было более 8,0, — барбитал-натрий, барбамил, натрия гидрокар­бонат, эуфиллин, норсульфазол-натрий и др. Полу­ченные результаты представлены в табл. 25.5.

Таблица 25.5. Совместимость солей алкалоидов и азот­содержащих оснований со щелочными веществами в микстурах и каплях

	Щелочные	вещества
Наименование соли алкалоида	амидопирин,	барбитал-натрий,
или азотистого основания	кофеин-бензоат	барбамил, нат-
	натрия, гекса-	рия гидрокар-
	метилентетрамин	бонат, эуфиллин
	мик-	капли	мик-	капли
	стуры		стуры
Aethylmorphini hydrochloridum	—	—	■	+
Chinini hydrochloridum	—	+	+	+1
Codeini phosphas	—			"Г 1
Dibazolum	+	+	+	+
Dimedrolum	—	—	+	+
Ephedrini hydrochloridum	—	—	—
Papaverini hydrochloridum	+	+	+	+
Platiphyllini hydrotartras	—	-
Salsolini hydrochloridum	—	-
Spasmolytinum		+	+	+
Ппчмрияние. Г-4-1 — оседок выш	1дает; (—) — осадок не	зыпадает

Из данных, приведенных в табл. 25.5, следует, что слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основание дибазола

и папаверина, в концентрированных растворах (кап­лях) еще хинина и спазмолитина. Сильно щелочные вещества несовместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом» в микстурах и каплях, с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом — в кап­лях.

Совместимость димедрола с другими веществами в одном шприце приведена в табл. 25.6.

Таблица 25.6. Совместимость димедрола с другими веще­ствами в растворах для инъекций

Состав смеси	Значение рН исход­ных рас­творов	рН смеси	Наличие взаимо­действия
Solutio Dimedroli 1 % 1 ml » Coffeini natrio-benzoatis 20% 1 ml	5,9 8,2	7,8	—
» Dimedroli 1 % 1 ml » Analgini 50 % 1 ml (2 ml)	5,9 7,2	6,8	—
» Dimedroli 1 % 2 ml » Aminazini 2,5 % 1 ml » Analgini 50 % 2 ml	5,9 3,8 7,2	6,2	—
» Dimedroli ! % 1 ml » Barbitali natrii 5 % 1 ml	5,9 9,9	7,7	+
» Dimedroli 1 % 1 ml » Aethaminali-natrii 5 % 1 ml	5,9 10,1	9,3	+
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 2,4 % 10 ml	5,9 8,8	8,1
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 2,4 % 10 ml	5,9 8,8	8,0	—
» Dimedroli 1 % 2 ml » Euphyllini 2,4 % 10 ml » Glucosi 20 % 10 ml	5,9 8,8 3,6	8,05	—
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 12 % 1 ml	5,9 9,6	8,6	+
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 12 % 1 ml » Ephedrini hydrochloridi 5% 2 ml	5,9 9,6	8,2 4,9	—

■ч

Таким образом, сочетания димедрола с другими веществами могут быть совместимыми или несовмес­тимыми в зависимости от свойств лекарственных ве­ществ, их концентрации, значения рН отдельных инг­редиентов и их смеси.

Соли алкалоидов и азотсодержащих оснований могут взаимодействовать с галогенидами и их соеди­нениями, бензоатами, салицилатами, дубильными ве­ществами с образованием труднорастворимых соеди­нений (табл. 25.7).

ч

Таблица 25.7. Совместимость солей алкалоидов и азот­содержащих оснований с бензоатами, салицилатами, бромидами -' и йодидами (по А. А. Фелсберг, В. А. Шидловска)

Наименование	Бензоаты	Салици-латы	Бромиды	Йодиды
M	к	м	к	м	к	м	к
Aethylmorphtni hydrochlori­dum Chinini hydrochloridum Codeini phosphas Dibazolum Dimedrolum Ephedrini hydrochloridum Papaverini hydrochloridum Platyphyllini hydrotartras Salsolini hydrochloridum Spasmolytinum	1 + 1 + 1 1 + 1 1 1	1 +1++1+11+	+ + + + +	+11+1++1+ 1	1 II + 1 1 + 1 + 1	+ + + + +1 + 1 1 + .	+11+1++1+ 1	+ + + + + + +

Примечание, м — разбавленные растворы, микстуры; к — концентри­рованные растворы, капли; (+) — осадок выпадает; (—) —осадок не выпадает.

Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гид­рохлорид несовместимы в жидких лекарственных пре­паратах с бромидами, йодидами, бензоатами и сали­цилатами. Димедрол и спазмолитин несовместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами — только в каплях. Коде­ина фосфат и этилморфина гидрохлорид практиче­ски совместимы с бензоатами и салицилатами, в мик­стурах также с бромидами и йодидами. В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или

гидройодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в миксту­рах совместим также и с йодидами, в каплях с йоди­дами может образовываться осадок. Эфедрина гидро­хлорид и сальсолина гидрохлорид совместимы с бен­зоатами, салицилатами и галогенидами как в миксту­рах, так и в каплях.

Rp.: Codeini phosphatis 0,15 Natrii bromidi 2,0 Adonisidi 5 ml Aquae destillatae 10 ml M. D. S. По 15 капель 2 раза в день

Выпадает осадок труднорастворимый в воде коде­ина гидробромид (1:100) согласно уравнению:

► C,₈H₂,O₃N • HBr + NaH₂PO₄ Кодеина гидробромид

Кодеина фосфат

В качестве одного из способов для избежания не­совместимости можно рекомендовать врачу вместо ка­пель выписать микстуру.

Потенциальные случаи несовместимости алкало­идов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарст­венных растений, содержащих дубильные вещества. Это могут быть отвары из коры дуба, корневища зме­евика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки; жидкие экстракты бо­ярышника, водяного перца, калины и др.

Например, к провизору обратился врач с вопросом о возможности изготовления лекарственного препа­рата в форме капель.

Rp.: Tincturae Valerianae

Tincturae Convallariae aa 10 ml Extract! Crataegi fluidi 5 ml Euphyllini 5,0 M. D. S. По 20—25 капель 2 раза в день

В таблицах фармацевтической несовместимости указывается, что эуфиллин нерастворим в этаноле, образует осадки с танином. Дубильные вещества из жидкого экстракта боярышника могут осадить не толь­ко эуфиллин, но и сердечные гликозиды из настойки ландыша. Таким образом, пропись является несовме­стимой.

25.2.1.2. Осадки органических кислот

В разделах, посвященных стабилизации инъекцион­ных растворов и глазных капель, указывалось, что соли сильных оснований и слабых кислот — кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и по­этому стабилизируются натрия гидроксидом или нат­рия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кисло­тами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфа­зол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфил-

лин.

А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (1974) иссле­довали совместимость барбитал-натрия и барбамила с 25 веществами и препаратами, встречающимися в сложных микстурах. Они установили, что барбитал-натрий (натрия 5,5-диэтилбарбитурат, растворимость в воде 1:5) является сравнительно стойким соедине­нием. При сочетании с веществами и препаратами, обладающими слабокислой реакцией среды, он не раз­лагается. Настойки валерианы, ландыша, пустырника, жидкие экстракты — концентраты валерианы, гори­цвета, этилморфина гидрохлорид, кодеина фосфат, новокаин в обычно выписываемых врачами количест­вах не вызывают появления осадка барбитала (кис­лоты 5,5-диэтилбарбитуровой, растворимость в воде 1:170). Кислоты аскорбиновая, никотиновая и другие осаждают барбитал, если концентрация его в растворе не ниже 0,75 %. Осадок барбитала появляется не сразу, а на 2-й, 3-й или даже 4-й день в зависимости от концентраций кислоты и барбитал-натрия. Из 0,5 % раствора барбитал-натрия кислоты не осаждают бар­битал, так как не превышен предел его растворимости

в воде.

Барбамил (5-этил-5-изоамилбарбитурат натрия, растворимость в воде 1:5) при сочетании с кислотами образует осадок малорастворимой в воде кислоты 5-этил-5-изоамилбарбитуровой при условии, что его концентрация в микстуре составляет 0,25 % и более. Настойки, настои из растительного сырья и из жидких экстрактов-концентратов, этилморфина гидрохлорид, эфедрина гидрохл'орид, кодеина фосфат, новокаин осаждают кислую форму барбамила из растворов с концентрацией 0,5% и более. Из 1% раствора бар-

бамила осадок выделяют даже слабощелочные ве­щества — натрия бензоат, кофеин-бензоат натрия, ами­допирин. По сравнению с барбитал-натрием осадок кислой формы барбамила образуется быстрее, но все же не сразу, постепенно, в виде игольчатых кристал­лов.

Как было отмечено выше, барбамил и барбитал-натрия при сочетании в растворах с дибазолом, ди­медролом и папаверина гидрохлоридом осаждают пло­хо растворимые в воде основания этих веществ.

Rp.: Barbamyli 1,5 Amidopyrini 2,0 Coffeini natrii-benzoatis 0,1 Natrii bromidi 3,0 Adonisidi 8 ml Tincturae Valerianae 12 ml Tincturae Convallariae 5 ml Aquae destillatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Через 2 сут образуются игольчатые кристаллы кис­лоты 5-этил-5-изоамилбарбитуровой кислоты.

Rp.: Barbamyli 0,75 Acidi nicotinici 0,4

Solutionis Natrii bromidi 3 % 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

Кислота никотиновая выделяет из барбамила кис­лоту 5-этил-5-изоамилбарбитуровую:

N-/C₂H₅

7сн3 сн2сн2—сн +

NaO-C⁷

^SOH

СНо ■■<

^БаР^бамил Нислота никотиновая

N—d CH₂CH₂-CH I +
Н О СН₃

Нислота 5-этил-5-изоамилбарбитурован Натрия нинотинат

Rp.: Barbitali-natrii 3,0 Acidi ascorbinici 2,0

Infusi rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 6,0: 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

Выпадает осадок барбитал-натрия.

Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30 % 10 ml Dicaini 0,1 M. D. S. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

Выпадает осадок, представляющий собой смесь ос­нования дикаина и сульфацила:

о

■ с снз \ i о —(сн2)2 —w на i СНз

2 —N —С-НгО + НзС—( 1\1а СНз

Дикаин

Сульфацил натрия

о

2~N~C + НзС—(СНг)з —NH СНз

СНз I + NaCI + НгО

■ С
\ I

О —СН2 —N I СНз

Дикаин-основание

Сульфацил-кислота

Кроме кофеин-бензоата натрия, к веществам двой­ных солей пуриновых алкалоидов относится эуфиллин. Эуфиллин по химической структуре представляет со­бой теофиллин с 1,2-этилендиамином. В кислой и даже слабощелочной среде может выпадать в осадок тео­филлин.

Rp.: Infusi herbae Leonuri 10,0:200 ml Euphyllini 3,0 M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Органические кислоты настоя пустырника взаимо­действуют с эуфиллином с образованием осадка тео-филлина.

25.2.1.3. Осадки соединений тяжелых и щелочноземельных металлов

Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк) могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами и азотистыми основаниями, .натриевыми солями производных бар­битуровой кислоты и сульфонамидных препара-

тов„.Осадки могут образовываться в результате об-рзяйвййых реакций между солями тяжелых металлов.

Rp.: Solutionis Aethacridini lactatis 1:500 Aquae Plumbi aa 100 ml M. D. S. Примочка

Вода свинцовая состоит из 2 частей раствора ос­новного свинца ацетата и 98 частей воды и облада­ет щелочной реакцией среды. При взаимодействии с этакридина лактатом образуется осадок этакридина основания.

К группе солей щелочноземельных металлов от­носятся кальция хлорид и магния сульфат. Кальция хлорид несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут осаждаться нераст­воримые или труднорастворимые соли кальция); с солями свинца, серебра (могут образовываться не­растворимые хлориды); с барбиталом натрия — мало­растворимая кальциевая соль барбитала.

Rp.: Infusi herbae Leonuri ex 10,0:200 ml Calcii chloridi 20,0 Natrii salicylatis 5,0 M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

При взаимодействии кальция хлорида и натрия салицилата образуется осадок кальция салицилата:

СОО~

2C₆H₄OHCOONa + CaCI₂-.Ca(C₆H,OHCOO)₂ + 2NaCI

ОН

Ca + 2NaCI

Натрия салицилат

Кальция салицилат

Rp.: Solutionis Calcii chloridi 10 %

Solutionis Magnii sulfatis 5 % a~a 100 ml • M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Выпадает осадок кальция сульфата:

СаСЬ + MgSO,-»CaSO₄J + MgCb

Rp.: Codeini phosphatis 0,2 Natrii bromidi 8,0 Glucosi 10,0

Solutionis Calcii chloridi 10 % 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день 16—941

Н2С

н2с------ сн------ Атропин

В результате взаимодействия кальция хлорида и кодеина фосфата образуется осадок кальция фосфата:

Кодеина фосфат

Кодеина гидро­хлорид

Если кодеина фосфат заменить кодеином, то осадок не образуется.

25.2.2. Гидролиз органических веществ

Известно, что сложные эфиры взаимодействуют с водой с образованием кислоты RCOOH и спирта или фенола R'OH.

RCOOR' + H₂O^RCOOH + R'OH

В качестве примера представлены следующие ре­цепты:

Rp.: Atropini sulfatis 0,05 Natrii tetraboratis 0,5 Aquae destillatae 10 ml M. D. S. По 2 капли в левый глаз

-сн2

В щелочной среде атропина сульфат гидролизует-• ся «а троиин и кислоту троповую:

О н II I ;сн—о— с-с

-сн-

Н2О

>-СН₃

СН2ОН

н2с-н2с-

-сн₂

-сн-

о н

N-CH3 —:—■—"ОН2 "

СН— ОН + НО-С—С,

. . сн₂он

". Нисвота трогк>вая

Тропин

По согласованию с врачом натрия тетраборат це­лесообразно -ааменить кислотой борной.

Препараты сердечных-гл-икозидов в кислой и ще-лочней "оредах_г а -также-в ^присутствии окислителей

неустойчивы¹-^ может раскрываться лактонное кольцо - .молекулы гликозида с образованием неактивных или малоактивных веществ. Эта реакция проходит без ви­димых внешних проявлений.

Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6.0 180 ml Liquoris Ammonii anisati 4 ml Natrii hydrocarbonatis 3,0 M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные глико-зиды из настоя травы горицвета.

Физико-химическими и биологическими методами доказано, что в инъекционных растворах строфан­тин К совместим с панангином, гексозофосфатом, ге­парином, димедролом, коразолом, эуфиллином и глю­козой. В комплексной фармакотерапии кардиальной недостаточности они могут вводиться внутривенно ка­пельным путем (20 капель в минуту). В растворе со­става: 1 мл 0,05 % раствора строфантина К, 10 мл 2,4 % раствора эуфиллина, 20 мл 20 % раствора глю­козы при хранении в течение 1 нед появляются про­дукты щелочного гидролиза гликозида.

Бензилпенициллина калиевая соль является произ­водным тиазолидина, содержащим очень нестойкое Р-лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизует-ся под действием кислот, щелочей, фермента пени-циллиназы и других веществ.

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 3 % 10 ml Benzylpenicillini-kalii 200 000 ED M. D. S. По З капли З раза в день в нос

Бензилпенициллин инактивируется на 30—40 % че­рез 4 ч.

Бензилпенициллин разрушается также при сочета- нил с окислителями, солями тяжелых металлов, эта­нолом. В жидких лекарственных формах и мазях бен­зилпенициллин несовместим с глицерином, нафтала­ном, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адрена- лина гидрохлоридом, эфедрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

25.2.3. Выделение газов

Несовместимость, обусловленная выделением газо-4?,' "■ °бразных веществ, встречается, как правило, в еле-

S,!., 1С*

16*

дующих случаях: 1) соль слабой летучей кислоты сочетается с относительно сильной кислотой; 2) соль слабого летучего основания выписана в прописи вме­сте с относительно сильным основанием; 3) между выписанными веществами протекают некоторые окис­лительно-восстановительные реакции.

Слабыми кислотами, из солей которых могут вы­деляться газы, являются азотистая, тиосерная и уголь­ная кислоты. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются соответственно окси­ды азота, диоксиды серы или углерода.