Обеспечение химической стабильности

Проблема стабилизации глазных капель решается по аналогии со стабилизацией инъекционных раство­ров, однако с некоторыми особенностями, обусловлен­ными способом применения (обеспечение комфорт­ности). Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введе­ние в состав растворов (содержащих легкоокисляю-щиеся вещества) антиоксидантов. Для регулирования значения рН используются, как правило, буферные растворители (см. 23.2.3). Во многих зарубежных странах для стабилизации глазных капель — растворов солей слабых оснований и сильных кислот в качестве буферного растворителя широ­ко применялась кислота борная в концентрации 1,9—2% (рН 5,0). В качестве антиоксидантов в глаз­ных каплях используют те же вещества, что и в инъекционных растворах: натрия сульфит, натрия метабисульфит, трилон Б и др.

Примерами стабилизируемых глазных капель яв­ляются растворы сульфацил-натрия, анаприлина и его комбинации с пилокарпина гидрохлоридом и клофе-лином.

В аптеке может быть приготовлен 30 % раствор сульфацил-натрия по прописи, для заводского изго­товления (ФС № 505-76).

Сульфацил-натрия 300 г *

Натрия метабисульфит 5 г

Раствор едкого натра 1 г до рН 7,7—8,0

Воды для инъекций до 1 л

Упаковка: флаконы под обкатку

Условия стерилизации: температура 100 °С — 30 мин

Срок годности: 18 мес

Предназначенные для инстилляции взрослым 10 %, 20 % и 30 % растворы сульфацил-натрия, а также новорожденным детям для профилактики гоноблен-нореи могут быть приготовлены по следующей прописи.

I

Сульфацил-натрий 100 г, 200 г, 300 г

Натрия тиосульфат 1,5 г, 1,5 г, 1,5 г.

Раствор кислоты соляной 1 н. 3,5 мл 3,5 мл 3,5 мл ''

Воды дистиллированной до 1 л

Значение рН раствора 7,5—8,5

Упаковка: флаконы под обкатку

Условия стерилизации: температура 120 °С — 8 мин

Срок годности: 1 мес

На кафедре технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова Т. С. Кондратьевой и С. Ю. Вергазовой обоснованы иразработаны состав и технология глазных капель отечественного р-адрено-блокатора — анаприлина и его комбинаций с пилокар­пина гидрохлоридом и клофелином. Комплексный стабилизатор включает тиомочевину, которая преду­преждает окислительную деструкцию, цетилпиридиния хлорида и цитратно-фосфатный буферный раствор (рН 4,8), предупреждающие гидролиз анаприлина и микробную контаминацию (табл. 23.3). Стерилизован--ные глазные капли во флаконах из дрота для лекар­ственных средств, укупоренные резиновыми пробками под обкатку, стабильны в течение 12 мес (срок наблю­дения).

В качестве примеров новых технологических раз­работок, реализующих основные направления стабили­зации глазных капель, можно привести также иссле­дования по получению стерильных устойчивых глаз­ных капель — растворов фетанола, физостигмина салицилата, клофелина и их сочетаний с пилокарпина гидрохлоридом, рибофлавина в комбинации с кислотой

Таблица 23.3. Состав глазных капель анаприлина и его ком­бинаций с пилокарпина гидрохлоридом и клофелином

Подпись

Состав

Г

1,0 г 1,0 г 0,2 г 0,01 г до 100 мл

Г

0,2 г 0,01 г до 100мл

0,25 г 0,2 г 0,01г

до 100мл

аскорбиновой и глюкозой, а также рибофлавина в сочетании и с калия йодидом и глюкозой.

Разработана технология 3 % раствора фетанола и 1 % раствора фетанола в комбинации с пилокарпина гидрохлоридом (1 %), обеспечивающая срок хранения до вскрытия упаковки 18 мес. Глазные капли готовят в асептических условиях без термической стерилиза­ции с использованием стабилизатора.натрия метаби-сульфата (0,5%), консе£вантов_ нипагина (0,07%) и" нипазола (0,03%) и 0орнаг_ацетатной" буферной смеси~ рН 6,05 в качестве растворителя. Аналогичны условия изготовления, срок хранения и состав вспомо­гательных веществ глазных капель — 0,25 % раствора физостигмина салицилата и комбинация этого раство­ра с раствором пилокарпина гидрохлорида. Величина рН борно-ацетатной буферной смеси в этих каплях равна 5,5.

Разработан способ получения устойчивых глазных капель с новым противоглаукомных веществом — клофелином. Препарат содержит 0,125%, 0,25% и 0,5 % растворы клофелина в сочетании с пилокарпина гидрохлоридом (1 %). Во флаконах из нейтрального стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкат­ку, эти капли, простерилизованные при температуре 119—121 °С в течение 8 мин, стабильны при хранении в течение 18 мес.

Для сохранения стерильности при многократном использовании в глазные капли добавлен консервант — цитилпиридиния хлорид (0,01 %).

При добавлении комплексного стабилизатора — смеси натрия метабисульфита (0,1 %) и трилона Б (0,03%) срок годности глазных капель, содержащих рибофлавин (0,02%), кислоту аскорбиновую (0,2%) и глюкозу (2%), увеличивается до 3 мес при хране­нии в условиях комнатной температуры и до 6 мес при температуре 4 °С.

Глазные капли — 0,02 % раствор рибофлавина в комбинации с калия йодидом (2 %) и глюкозы (2 %), стабилизированный трилоном Б (0,03%), имеют срок хранения 3 года.

В качестве растворителей в последних двух пропи­сях используется вода для инъекций или растворы пролонгаторов—1,5% раствора поливинола и 1 % раствора метилцеллюлозы.

23.2.5. Обеспечение пролонгирования действия

Недостатком глазных капель — водных растворов лекарственных веществ, не содержащих специальных добавок, является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, что неудобно для больных и медицин­ского персонала, а также представляет опасность для глаза. Например, максимум гипотензивного эф­фекта водного раствора пилокарпина гидрохлорида у больных глаукомой наблюдается только в течение 2 ч, поэтому приходится производить до 6 раз в сутки инстилляцию глазных капель. В данном случае наблюдаются резкие колебания внутриглазного дав­ления. Частые же инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфек­ционного процесса.

Сократить частоту инстилляции глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза можно путем пролонгирования действия лекар­ственных веществ. Одним из способов пролонгирова­ния является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктиваль-ного мешка. В качестве подобных компонентов глаз­ных капель ранее использовали масла (рафинирован­ное подсолнечное, персиковое или абрикосовое, рыбий жир), камедь абрикосовую, трагакант и другие веще­ства. Однако более эффективными пролонгаторами для глазных капель оказались синтетические гидро­фильные ВМС, такие как метилцел^годозА. (0,5—2 %),

^^bi,_ (0,5—2 %),

^2^SESJ^,_ (%),поливинол (1,5 %), микробный полисахарид аубазидан (0,1—0,3 %), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают елизистукГоболочку глаза, в ряде случаев ускоряют эпителизацию эрозированной роговицы, а также совместимы со многими лекарственными веще­ствами и консервантами.

Усиление и пролонгирование действия объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу. Например, количество инстилляции 2 % растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2 % натрия карбоксиметилцеллюло-

'!-?:'- .:.............. .- • 427

зы (2%), у ряда больных глаукомой было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раст­вора без добавления пролонгаторов.

Еще в конце прошлого, начале нынешнего столе­тия с целью пролонгирования действия лекарственных веществ применяли таблетки (oculents), которые вво­дились непосредственно в конъюнктивальный мешок. Позже были предложены полупроницаемые капсулы из папиросной бумаги, пропитанной коллодием, жела­тиновые диски, желатинно-глицериновые диски (так называемые ламеллы) (lamellae). Перечисленные ле­карственные формы, хотя и имели некоторые преиму­щества, в том числе и по продолжительности действия, но не нашли широкого применения. Это объясняется в первую очередь их плохой растворимостью в слез­ной жидкости.

Когда начались длительные полеты человека в космическое пространство, возникла необходимость введения космонавтам глазных лекарственных форм, подобных ламеллам, но уже на других, новых, более совершенных основах. Этому способствовали достиже­ния в области биофармации, одной из концепций которой является учение о роли лекарственной формы в целенаправленном использовании лекарственного вещества. Кроме того, принципиально новые возмож­ности применения лекарственных веществ дало исполь­зование в фармации новых полимерных материалов, в том числе биорастворимых.

Глазные лекарственные пленки (ГЛП) на био­растворимой полимерной основе впервые были раз­работаны сотрудниками Всесоюзного научно-исследо­вательского и испытательного института медицинской техники, Московского НИИглазных болезней им. Гельм-гольца и кафедры технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова. Изготовление глазных пленок описывается во 2-м томе учебника.

23.2.6. Упаковка

Глазные капли отпускают во флаконах вмести­мостью 5—10 мл, укупоренных резиновыми пробками, закрытыми сверху металлическими колпачками. Такая упаковка при многократном использовании капель может приводить к микробной контаминации, т. е. не . отвечает предъявляемым требованиям. Упаковка для

глазных капель должна обеспечивать стерильность и быть удобной для использования. За рубежом выпус­кают глазные капли в оригинальной упаковке, гигие­ничной и удобной для больного. Это специальные флаконы с пипетками из полиэтилена, вмонтирован­ными в навинчивающуюся пробку. Наличие стандарт­ной пипетки дает возможность точно и легко дозиро­вать раствор.

23.27. Общая ичастная технология глазных капель

Пример изготовления глазных капель растворением лекарственного вещества.

Rp.: Solutionis Atropini sulfatis 1 % 10 ml

D. S. По 2 капли 2 раза в день в левый глаз

В приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. указан состав раствора: 0,1 г атропина сульфата, 0,08 г натрия хлорида, 10 мл воды дистиллированной, условия стерилизации: температура 100 °С — 30 мин; хранение по списку А; срок годности при температуре 3—5 °С 30 сут.

В асептических условиях в стерильной подставке растворяют 0,1 г атропина сульфата и 0,08 г натрия хлорида в приблизительно 5 мл воды дистиллирован­ной. Раствор фильтруют через предварительно промы­тую фильтровальную бумагу и медицинскую вату (или стерильный стеклянный фильтр с размерами пор 10—16 мкм) в стерильный флакон нейтрального стекла, через тот же фильтр фильтруют оставшееся количество воды. Раствор контролируют на качест­венное и количественное содержание атропина сульфа­та и натрия хлорида и на отсутствие механических включений. Флакон укупоривают пробкой, обкатывают алюминиевым колпачком, маркируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе. После стерилизации глазные капли контролируют на отсутствие механических включений, оформляют этикеткой розового цвета и дополнительной этикеткой «Обращаться осторожно». Флакон опечатывают и выписывают сигнатуру.

Пример приготовления глазных капель из концент­рированных растворов.

Rp.: Riboflavini 0,001

Acidi ascorbinici 0,02

Kalii iodidi 0,3

Solutionis acidi borici 2 % 10 ml

M. D. S. По 2 капли З раза в день в оба глаза

На данную пропись НТД нет. Расчет свидетель­ствует о том, что за счет выписанных количеств калия йодида и кислоты борной раствор является гиперто­ническим. Все ингредиенты имеются в виде стериль­ных концентрированных растворов.

В стерильный флакон отмеривают 3,3 мл воды дистиллированной, 5 мл 0,02 % раствора рибофлавина в комбинации с 4 % раствором кислоты борной, 0,2 мл 10% раствора кислоты аскорбиновой, 1,5 мл 20 % раствора калия йодида. Раствор контролируют на отсутствие механических включений. Флакон укупо­ривают и оформляют этикеткой.

Пример внутриаптечной заготовки глазных капель,

Rp.: Riboflavini 0,002

Solutionis Citrali 0,01 % 10 ml

В соответствии с прописью, указанной в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г, раствор на 10 флаконов готовят следующим образом. 0,02 г рибо­флавина и 0,9 г натрия хлорида растворяют в 99 мл горячей воды дистиллированной. Раствор фильтруют и стерилизуют. После охлаждения раствора к нему в асептических условиях добавляют 1 мл 1 % раствора цитраля спиртового. Срок годности 2 сут при темпера­туре не выше 25 °С, 5 сут при температуре 3—5°С. Причиной малых сроков годности капель является уменьшение концентрации цитраля из-за его сорбции резиновой пробкой. Укупорка флаконов полиэтиленовы­ми пробками позволяет увеличить срок годности капель до 1 мес при хранении в холодильнике.

23.3. ГЛАЗНЫЕ РАСТВОРЫ

Глазные растворы применяются в виде примочек, ирригационных растворов (для орошения в офтальмо-хирургии), растворов для очистки, дезинфекции и хра­нения мягких контактных линз. Способы обеспечения качества глазных растворов в основном такие же, как и глазных капель: они должны быть стерильны, ста-

бильны, не содержать механических включений. При­мочки и ирригационные растворы должны быть изото-ничны. И это имеет более важное значение, чем при изготовлении капель (с глазом соприкасается большее количество жидкости). В форме глазной примочки офтальмологи назначают растворы фурацилина, нат­рия гидрокарбоната, кислоты борной, этакридина лактата и другие вещества.

Rp.: Solutionis Furacilini 1:5000 100 ml Глазная примочка.

При этом 0,02 % раствор фурацилина изотонируют натрия хлоридом (0,85 %), его стерилизуют при темпе­ратуре 100 °С 30 мин или при температуре 120+1 °С 8 мин; срок годности 30 сут при температуре 25 °С и 3—5 °С (приложение 2 к приказу Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.).

В асептических условиях в стерильной подставке 0,02 г фурацилина и 0,85 г натрия хлорида растворяют в 100 мл горячей воды дистиллированной. Раствор фильтруют в стерильный флакон нейтрального стекла, проверяют отсутствие механических включений. Фла­кон с раствором укупоривают резиновой пробкой, обкатывают алюминиевым колпачком, маркируют и стерилизуют. После стерилизации раствор повторно проверяют на отсутствие механических включений и оформляют этикеткой.

Московским научно-исследовательским институтом микрохирургии глаза совместно с ВНИИ фармации предложен и изучен раствор для орошения ро.говой оболочки и промывания передней камеры глаза для ее восстановления при операции на глазном яблоке. В состав раствора входят: 5,30 г натрия хлорида, 0,75 г калия хлорида, 10,48 г кальция хлорида (в пере­счете на безводный), 3,90 г натрия ацетата (в пере­счете на безводный), 0,80 г глюкозы (в пересчете на безводную), 0,05 мл 8 % кислоты соляной разведен­ной, воды дистиллированной до 1 л. Раствор фильтруют черэз мембранные микрофильтры Владипор из ацетата целлюлозы во флаконы вместимостью 250 мл. Фла­коны укупоривают пробками из резины ИР-21, обкаты­вают алюминиевыми колпачками и стерилизуют насы­щенным паром под давлением при температуре 120 + 2 °С в течение 12 мин. Срок хранения 1 мес.

При химических ожогах глаз для орошения и инстилляции предложен стабильный стерильный фос­фатный буферный растворитель (рН 7,2).

В состав растворов для обработки и хранения контактных линз включают антисептические вещества, неионоге'нные ПАВ, поливинол, производные целлю­лозы, полиэтиленгликоли, изотонические буферные растворители и другие вещества.

ГЛАЗНЫЕ МАЗИ

Помимо растворов и тонких суспензий, в виде глазных лекарственных форм используются мази, которые применяют путем закладывания за веко. Состав-мазей разнообразен. Часто встречаются глазные мази с антибиотиками, сульфаниламидами, с ртути оксидом и др. Цель применения может быть различной (дез­инфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и пр.). К глазным мазям, помимо общих требований (равно­мерность распределения лекарственных веществ, индифферентность и стойкость основы), предъявляют ряд дополнительных требований, что объясняется способом их применения:

1 — мазевая основа не должна содержать каких-
либо посторонних примесей, должна быть нейтральной,
стерильной, равномерно распределяться по слизистой
оболочке глаза;

2 — глазные мази необходимо готовить с соблюде­
нием условий асептики;

3 — лекарственные вещества в глазных мазях
должны находиться в оптимальной степени дисперс­
ности во избежание повреждения слизистой оболочки.

Основы

Вопрос об основах глазных мазей очень важен. Легко •прогоркающие жиры быстро приобретают раздражающие свойства и являются малопригодными. Для глазных мазей в качестве основы широко исполь­зуют вазелин из-за отсутствия раздражающих свойств, стойкости и химической индифферентности. Но вазе­лин ввиду гидрофобности плохо смешивается со слез-

ной жидкостью, омывающей роговицу глаза, и как основа для глазных мазей неудобен. ГФ предусматри­вает в качестве основы смесь, гпг.тпяшую йч 1ГГчягтрй ланолина безводного^л-Ш частей вазелина (сорт для глазных мазей). Указанную смесь расплавляют и фильтруют в расплавленном состоянии для освобожде­ния от механических включений. Основа вследствие содержания в ней ланолина способствует фиксирова­нию мази на слизистой оболочке глаза, а также более полной отдаче содержащихся в ней лекарствен­ных веществ. Основу для глазных мазей, расфасо­ванную по 10 г, сохраняют в плотно закрывающихся банках.

Для глазных мазей должен применяться вазелин сорта «для глазных мазей». При отсутствии вазелина такого сорта обычный вазелин очищают по следую­щему методу. Вазелин расплавляют в эмалированном сосуде и добавляют 1—2 % активированного угля. Температуру смеси повышают до 150 °С и продолжают нагревание в течение 1—2 ч. Горячий вазелин фильт­руют через бумажный фильтр и разливают в стериль­ные банки. После химического анализа на отсутствие органических примесей и нейтрализации вазелин применяют в качестве основы.

Раньше в виде основы для глазных мазей исполь­зовали свежеприготовленную мазь глицериновую сле­дующего состава: 7 частей крахмала, 7 частей воды и 93 части глицерина. Мазь достаточно устойчива по отношению к микроорганизмам, резко гидрофильна и нейтральна. Недостаток мази глицериновой заклю­чается в некотором водоотнимающем эффекте и свя-занны-м с этим раздражающим свойством, что несколь­ко смягчается обволакивающим действием крахмала. Другой недостаток мази — быстрый синерезис при хранении.

В последнее время в качестве основ для глазных мазей предложены гели некоторых высокомолекуляр­ных соединений (камеди, натрия альгинат, натрий карбоксиметилцеллюлоза и др.). Основы гидрофильны, поэтому хорошо распределяются по слизистой оболоч­ке глаза, легко отдают лекарственные вещества. Но эти основы обладают существенным недостатком — быстро подвергаются порче под действием микро­организмов и поэтому нуждаются в добавлении кон­сервантов.

15—941