Тема 1. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИЧЕСКИХ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОДЛИННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Установление подлинности лекарственных средств, в том числе физическими и физико-химическими методами, является необходимой составной частью фармацевтического анализа. Определение физических и физико-химических свойств и констант ЛС, позволяет осуществить предварительную идентификацию и оценить доброкачественность ЛС.

1.1. Определение растворимости лекарственных препаратов

Таблица 1

Растворимость некоторых ЛС (в 1мл на 1,0 г препарата).

Препарат	Растворители и пределы растворимости
Вода	Кипящая вода	Этанол	Эфир	Хлоро-форм	Раствор NaOH	Развед. НCI
Кислота ацетилсалициловая	100-	-	1-10	10-30	10-30	10-30	-
Анестезин	1000-	-	1-10	1-10	1-10	-	30-100
Кислота бензойная	100-	10-30	1-10	1-10	1-10	-	-
Натрия бензоат	1-10	30-100	-	-	-	-	-

Таблица 2

Условные термины растворимости и их сокращённые обозначения

Условный термин	Минимальный объём растворителя на 1,0 г препарата, мл	Максимальный объём растворителя на 1,0 г препарата, мл
Очень легко растворим Легко растворим Растворим Умеренно растворим Мало растворим Очень мало растворим Практически нерастворим	- -	Более 10000

Методика определения растворимости (ГФ изд. XI, вып. 1, с. 175). Отвешенную массу предварительно растёртого в порошок препарата вносят в отмеренный объём растворителя, соответствующий минимальному его объёму. Затем добавляют растворитель до максимального его объёма, при котором в растворе невооружённым глазом не обнаруживаются частицы препарата. Процесс растворения осуществляют в растворителях, имеющих температуру 20 °С. Массу препарата отвешивают на аптечных весах с точностью 0.01 г с таким расчётом, чтобы на установление растворимости расходовалось воды не более 100 мл, а органических растворителей – не более 10-20 мл.

Полученные сведения о растворимости оформляют в виде таблицы № 3.

Таблица 3

Препарат	Растворители и пределы растворимости
Вода	Кипящая вода	Этанол	Эфир	Хлоро-форм	Раствор NaOH	Развед. НCI

Затем делают заключение о соответствии растворимости исследованных препаратов требованиям соответствующей статьи ГФ.

Определение температуры плавления лекарственных препаратов

Температура плавления имеет индивидуальное и постоянное значение у каждого вещества, поэтому определение этой константы используют для их идентификации.

Таблица 4

Препарат	Температура плавления, °С	Примечание
Кислота ацетилсалициловая	133-138	Скорость подъёма температуры 4-6 °С в мин.
Кислота глютаминовая	Не ниже 190	С разложением
Кислота аскорбиновая	190-193	С разложением, скорость подъёма температуры 5 °С в мин.

Методика определения температуры плавления

(ГФ изд. XI, вып. 1, с. 16).

При определении температуры плавления вещество предварительно высушивают в эксикаторе над серной кислотой в течение 24 ч. Капиллярная трубка должна быть с одного конца запаяна. Её заполняют так. Чтобы после уплотнения вещество имело высоту слоя около 3 мм. Уплотняют слой вещества многократным пропусканием в вертикально поставленную стеклянную трубку высотой не менее 50 см. Капилляр закрепляют в приборе так, чтобы запаянный его конец находимся на уровне середины ртутного шарика термометра. Нагревание проводят сначала быстро, а за 10°С до ожидаемого начала плавления медленно. Для каждого лекарственного препарата необходимо провести не менее двух параллельных определений. Расхождение между результатами не должны отличаться более чем на 1 °С.

Результаты определения оформляют в виде таблицы № 5.

Таблица 5

Препарат	Температура плавления, °С	Заключение о соответствии требованиям ГФ
Определение 1	Определение 2	Среднее значение

Идентификация лекарственных препаратов с помощью

ИК-спектроскопии

Инфракрасный спектр химического соединения является одной из его важных характеристик.

Инфракрасная область спектра занимает диапазон длин волн от видимого света до микроволновой области. Это область от 2,5 до 16 мк. Но для ИК-излучений используют волновые числа, т.е. величины обратные длинам волн, измеренным в сантиметрах. Тогда интервал 2,5-16 мк соответствует интервалу 4000 – 625 см ^-1.

Известно, что молекулы состоят из атомов, соединённых между собой химическими связями, которые находятся в непрерывном движении. Это движение напоминает непрерывное колебание системы шариков, связанных пружинами. Частоты колебаний зависят от природы связи (простая или кратная), от природы связанных атомов (С-Н, С-О, N-H), и от окружения. Если ударить по системе шариков, амплитуда колебаний возрастёт. Аналогично на молекулы воздействует ИК-излучение. Т.е если на химическое вещество направить ИК-лучи, происходит поглощение квантов с определённой длиной волны и колебания его атомов усиливаются. Луч, проходящий через вещество, ослабевает в области поглощения. При регистрации интенсивности прошедшего излучения получают кривую, на которой видны полосы поглощения. Это и есть ИК-спектр.

Различают два основных типа колебаний: валентные и деформационные.

Валентными колебаниями называют колебания атомов вдоль линии связи, они обозначаются буквой ν (ν _С=С, ν _С=О и т. д.). Если растянуть или сжать пружину с шариками и отпустить, шары начнут колебаться около положения равновесия - это валентные колебания.

Деформационные колебания связаны с изменением валентного угла, образованного связями у общего атома, они обозначаются буквой δ.

Валентные колебания более интенсивные, чем деформационные и имеют большее значение в идентификации веществ.

С увеличением числа атомов в молекуле число возможных колебаний быстро растёт. В реальной молекуле колебания атомов тесно связаны друг с другом и взаимодействуют между собой. Спектры молекул представляют собой сложный набор различных колебаний, каждое из которых проявляется в узком интервале частот.

Полосы колебания в ИК-спектрах делят на два типа.

Характеристические (в основном валентные), их присутствие в спектре доказывает наличие в исследуемом веществе определённых структурных элементов (функциональных групп, определённых связей). Характеристическими являются колебания, которые существенно отличаются от основных колебаний С-С, это колебания С-Н, О-Н, N-H, колебания кратных связей. Характеристические колебания принадлежат определённой связи, поэтому имеют достаточно определённую частоту в различных веществах, которая изменяется лишь незначительно за счёт взаимодействия с остальной частью молекулы.

Нехарактеристические, занимающие область 1000-400 см ^-1, где проявляются многочисленные неподдающиеся отнесению валентные колебания связей С-С, С-N. N-O и деформационные колебания. Это область колебаний углеродного скелета молекул. Нехарактеристические колебания составляют основную часть спектра и для каждого вещества образуют свой неповторимый набор полос. Иначе эту часть спектра называют область «отпечатков пальцев». Этим часто пользуются для установления тождественности веществ. Совпадение ИК-спектров в области «отпечатков пальцев» является убедительным доказательством идентичности веществ.

К настоящему времени собрано огромное количество данных, относящихся к характеристическим полосам, они сведены в таблицы, которые используют для интерпретации ИК-спектров.

Наиболее важные характеристические частоты.

Обозначение интенсивности: с. – сильная; ср. – средняя; сл. – слабая, п-переменная.

Группа	Частота, см-1
О-Н	3650-3200 (п.)
N-H	3500-2900 (ср.)
С-Н	3300- 2700 (ср.)
S-H	~ 2550 (ср. – сл.)
С≡С	~ 2200 (сл.)
С≡N	~ 2200 (ср. – сл.)
C=O	1850-1650 (c.)
С=С	~ 1650 (ср. – сл.)
NO2	~ 1650 (с.) –асимметричные валентные колебания ~ 1350 (с.) - симметричные валентные колебания
С-О-	1350 -1000 (с. – ср.)
С-F	1400 -1000 (c.)
C-CI	800 -600 (c.)
C-Br	650-500 (c.)
C-I	600-500 (c.)
	1070-1030 (с.)
	1330 (с.) –асимметричные валентные колебания 1150 (с.) –асимметричные валентные колебания

Задание: записать на ИК-спектрофотометре спектр лекарственного препарата, определить полосы поглощения характеристических групп, сделать вывод о соответствии препарата требованиям ГФ.