Участвующих в обмене аминокислот

(аутосомно-рецессивный тип наследования)

Заболевание	Аминокислота	Дефицит фермента	Клинические характеристики
Фенилкетонурия	Фенилаланин	Фенилаланин-гидроксилиза	специфический «мышиный запах» тела, экзема, повышение уровня фенилаланина в крови
Врожденная тирозинемия	Тирозин	Оксидаза гидроксифенилпировиноградной кислоты	Цирроз печени, нарушение функции почечных канальцев; повышение уровня тирозина в крови
Гистидинемия	Гистидин	Гистидиназа	Умственное недоразвитие, нарушения речи
Болезнь мочи в виде кленового сиропа (кетоаминоацидурия)	Лейцин, валин, изолейцин	Оксидаза кетокислот	Умственное недоразвитие, моча с запахом кленового сиропа
Гомоцистинурия	Метионин, гомоцистеин	Цистатионинсинтетаза	Умственное недоразвитие, тромбэмболическая пневмония, эктопия хрусталика

У детей с фенилкетонурией первые симптомы заболевания чаще появляются в возрасте от 2-х до 6-ти месяцев. Это выраженная вялость, отсутствие интереса к окружающему, возможны повышенная раздражительность, беспокойство, рвота, появление неврологических симптомов (мышечный гипертонус, тремор, гиперкинезы, эпилептиформные припадки), позднее своеобразие позы и походки: стоят, широко расставив ноги, согнутые в коленных и тазобедренных суставах; ходят мелкими шагами, покачиваясь. Больные имеют светлые волосы, голубые глаза, бледную кожу. У них повышена чувствительность к солнечным лучам, часто развиваются экзема и другие дерматиты. Гипопигментация обусловлена блоком превращения фенилаланина в тирозин (см. рис. 9). Физическое развитие детей страдает незначительно. К клиническим проявлениям синдрома относят характерный «мышиный» запах тела, связанный с выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина.

	Рис. 9. Схематичная связь между нарушениями обмена фенилаланина и тирозина

Морфологические изменения при фенилкетонурии неспецифичны: в головном мозге - демиелинизация, глиоз, скопление макрофагов с пенистой цитоплазмой, содержащей липиды.

Диагноз фенилкетонурии необходимо установить сразу при рождении - для профилактики тяжелых последствий данного заболевания, поэтому исследование крови на содержание фенилаланина проводят на 4-й -5-й день жизни у доношенного новорождённого и на 7-й день - у недоношенного (пропитывание каплей капиллярной крови специальной индикаторной бумажной полоски). При концентрации фенилаланина в образце крови более 2,2мг% ребенок должен быть направлен в медико-генетический центр для дообследования и уточнения диагноза.

Лечение фенилкетонурии - своевременно (с первых дней жизни) организованная диетотерапия, исключающая продукты с высоким содержанием белка (молоко, а позднее - мясо, рыба, творог, яйцо, бобовые, крупы и др.). В основе лечебного питания новорожденных – смеси, приближенные по составу к грудному молоку, но не содержащие фенилаланин.

Прогноз при фенилкетонурии в отношении умственного развития в основном зависит от сроков начала лечения. После пятилетнего возраста происходит снижение чувствительности головного мозга к фенилаланину и его метаболитам, и ограничения в диете с возрастом менее строгие.

При фенилкетонурии, обусловленной дефицитом дигидроптеридинредуктазы, возникают сочетанные нарушения метаболизма тирозина и триптофана, ведущие к патологии синтеза нейротрансмиттеров. Неврологические нарушения возникают даже при поддержании нормального уровня фенилаланина с помощью диеты.

Особое внимание уделяется беременным женщинам, больным фенилкетонурией. При правильном лечении в детстве они практически здоровы, однако высокий уровень фенилаланина в крови оказывает неблагоприятное влияние на зародыш. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей беременности (или даже до наступления планируемой беременности) предотвращает поражение плода.

2). Болезни, связанные с мутациями генов, участвующих в образовании структурных белков.

Синдром Марфанаобусловлен мутацией гена фибриллина-1 FBN1 (15q21.1). Тип наследования - аутосомно-доминантный. Фибриллин – гликопротеин, в норме вырабатываемый фибробластами и участвующий в формирования микрофибриллярной сети внеклеточного матрикса. Волокна этой сети служат остовом для отложения эластина и в большом количестве присутствуют в аорте, связках и тканях глаза.

Для синдрома Марфана характерно поражение системы соединительной ткани вследствие снижения или отсутствия синтеза фибриллина фибробластами. Преимущественная локализация изменений: скелет, сердечно-сосудистая система и глаза. Больные обычно высокого роста, имеют длинные конечности, длинные и тонкие пальцы кистей и стоп (арахнодактилия), гиперподвижные суставы, часто развиваются деформации позвоночника и грудной клетки (грудина глубоко вогнута или килевидная), для поражения глаз типичен подвывих хрусталика, для изменений сердечно-сосудистой системы - пролапс створок митрального клапана и аневризма восходящей части дуги аорты, разрыв которой оказывается причиной смерти 30–45% пациентов.

Как и другие генные болезни, синдром Марфана характеризуется выраженным клиническим и генетическим полиморфизмом. Атипичные формы синдрома могут быть вызваны мутациями в других генах, например, в гене, кодирующем трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β) (14q24, ген LTBP3).

Синдром Элерса–Данлоса -группа заболеваний, обусловленных мутациями генов формирования коллагена. Нарушение синтеза коллагена вызывает гиперрастяжимость соединительной ткани. Известно 10 типов этого синдрома, связанных с мутациями разных генов и имеющих различные клинические проявления. Тип наследования различен при разных типах синдрома: аутосомно-доминантный – при 1- 4, 7, 8-ом типах, аутосомно-рецессивный - при 6-ом, Х-сцепленный - при 5 и 9-ом типах.

Общее для всех типов синдрома Элерса–Данло - изменения кожи - её сверхрастяжимость, хрупкость, кровоточивость, нередко наличие множественных рубцов, стрий, расхождение послеоперационных швов. Гипермобильность суставов характеризуется переразгибанием коленных, локтевых и других суставов, привычными вывихами. Нередко у больных с синдромом Элерса-Данлоса имеют место деформации грудной клетки - кифоз, сколиоз, лордоз или вдавление грудины; различной локализации грыжи; изменения со стороны глаз (характерны для 6 типа синдрома) включают птоз, отслойку сетчатки, разрыв глазного яблока. При 6 типе синдрома нередки тяжёлые осложнения со стороны внутренних органов: спонтанный разрыв кишечника, пневмоторакс. Смертельным для больных может стать разрыв аневризмы сосудов мозга. У беременных женщин с синдромом Элерса–Данло недостаточная прочность плодных оболочек может приводить к их преждевременному разрыву; во время родов - опасность разрыва матки.

Несовершенный остеогенез - группа заболеваний, вызванных мутациями генов, участвующих в образовании коллагена I типа, что обусловливает недостаточный синтез коллагена нормального строения или синтез аномальных молекул коллагена, не способных образовывать тройную спираль. Клинические проявления: повышенная ломкость костей, а также поражение других органов, богатых коллагеном I типа (суставов, глаз, кожи, зубов). Выделяют четыре основных типа несовершенного остеогенеза, различных по тяжести, возрасту начала заболевания, особенностям клинических проявлений.