Какие существуют ограничения для ХМА?

Поскольку ХМА определяет геномный дисбаланс, эта техника не способна выявить сбалансированные перестройки, такие как транслокации и инверсии. Однако большинство сбалансированых перестроек приводит к нормальному результаты. Кроме того, ХМА не дает информацию о хромосомном механизме генетического дисбаланса⁶. Например, если есть усиление сигнала по целой 13 хромосоме, ХМА не может определить, является ли это результатом трисомии 13 хромосомы, либо несбалансированной робертсоновской транслокации, а это важно при консультировании для определения повторного риска². Поэтому в таких случаях нужно провести кариотипирование, чтобы выявить транслокацию, которая может быть наследственной. Низкий уровень мозаицизма может быть не определен, некоторые матрицы не определяют триплоидию. Хотя SNP матрицы могут выявлять более низкий уровень мозаицизма и триплоидию⁷. ХМА не определит все перестройки, он не выявит CNV в регионах, не представленных на матрице и CNV, которые меньше уровня разрешения по размеру. В некоторых случаях постнатальный анализ может выявить перестройки не выявленные пренатально из-за использования более высокого разрешения. Вдобавок, ХМА не определяет точечные мутации генов, в том числе и тем, которые могут приводить к заболеваниям, таким как серповидно-кдеточная анемия, муковисцидоз и многие скелетные дисплазии.

Какие риски при использовании ХМА? Что такое варианты с неопределенной клинической значимостью и как нужно действовать в таких случаях?

Недостаток ХМА – это невозможность точно интерпретировать клиническую значимость ранее не описанных CNV или точно предсказать фенотип некоторых CNV, при которых возможны различные исходы. CNV могут быть доброкачественными, клиническим значимыми (то есть патогенными), либо варианты с неопределенным клиническим значением. Распространенность вариантов с неопреденной клинической значимостью составляет 1-2%^3,8,9. По результатам исследования, организованного NICHD при нормальном кариотипе, распространенность патогенных CNV составила 0,9%, а вариантов с неопределенной клинической значимостью 1,5%. Качественное исследование 12 пар, 6 из которых получили патогенный и 6 неопределенный результат, показало, что участники, чьи плоды были носителями CNV с неопределенным значением, испытывали повышенный уровень тревоги и разочарование в связи с недостатком доступной им информации, необходимой для того, чтобы понимать и планировать будущее состояние здоровья и развития их ребенка и принять решение относительно прологнирования беременности. Некоторые чувствовали себя «еще более неосведомленными после микрочипов»¹⁰. К счастью, быстро накапливается дополнительная информация по классификации CNV, что должно с течением времени привести к уменьшению количества случаев с неопределенной клинической значимостью.

Пациенты, чей плод является носителем перестройки с неопределенным клиническим значением, должны быть проконсультированы экспертами, имеющими доступ к базам данных, которые предоставляют обновляемую информацию о корреляциях между генотипом и фенотипом. Мы рекомендуем этим пациентам консультацию экспертов, имеющим доступ к эти базам данных. Пациенты должны быть осведомлены о значимости перестройки, в том числе о вариантах возможных исходов, и должны быть обеспечены информационными ресурсами и поддержкой. Если необходимо, должно быть рекомендовано дальнейшее тестирование. Один из первых шагов - это определить, является ли кто-либо из родителей носителем такой же перестройки, которая была определена у плода. Хотя чаще патогенными являются CNV, появившиеся de novo, неблагоприятный исход для плода не может быть полностью исключен даже в том случае, если родитель является носителем аналогичной перестройки, так как и некоторых из них бывают различные исходы¹¹. При интерпретации выявленной CNV полезно установить, какие гены содержит участок делеции или дупликации. В целом, маленькие дупликации реже бывают клинически значимыми, чем маленькие делеции.