Неиммунные антицеллюлярные механизмы

Ко второй группе антицеллюлярных антибластомных механизмов относят неиммунные антицеллюлярные механизмы и факторы. Их 8:

1. Фактор некроза опухоли (a- и b-ФНО);

2. Интерлейкины 1-10;

3. Аллогенное торможение;

4. Канцеролизис с помощью a-липопротеидов;

5. Контактное торможение;

6. Кейлонное торможение;

7. Лаброцитоз;

8. Регулирующее влияние гормонов.

I. Факторы некроза опухоли (a-ФНО и b-ФНО). a-ФНО образуется главным образом моноцитами и тканевыми макрофагами. Кроме этого, он синтезируется Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, крупными гранулярными лимфоцитами. a-ФНО образуется под влиянием многих факторов: грамотрицательных бактерий, их токсинов, опухолевых клеток, g-интерферо-на, интерлейкина-2 и других. Под влияние a-ФНО происходит стимуляция Т-лимфоцитов, выработка перекисных соединений нейтрофилами, образование интерлейкинов, g-интерферона. b-ФНО (или лимфотоксин-1) близок по своему действию к a-ФНО. Он синтезируется Т- и В-лимфоцитами и крупными гранулярными лимфоцитами (см. данные таблицы 3-8) под влиянием различных антигенов, митогенов, включая некоторые цитокины. Гены, кодирующие синтез факторов некроза опухоли (a-ФНО и b-ФНО), локализуются в хромосоме 6.

II. Интерлейкины. Интерлейкины – это биологически активные полипептиды и белки, которые образуются различными видами лейкоцитов и служат для взаимодействия и взаиморегуляции. Все представленные в Таблице 3-8 интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-10), как и большинство остальных цитокинов принимают участие в формировании иммунитета и, значит, в противоопухолевой защите, а также воспалении, лихорадке и других реакциях организма. Наиболее известным среди интерлейкинов является ИЛ-1. Основными источниками ИЛ-1 являются моноциты и тканевые макрофаги, В-лимфоциты, большие гранулярные лимфоциты, эндотелиальные клетки, некоторые клеточные линии Т-лимфоцитов.

Интерлейкин-1 образуется под действием экзогенных и эндогенных биологических факторов: вирусов и других микроорганизмов, их эндо- и экзотоксинов, химических флогогенных агентов, микробных и немикробных антигенов, иммунных комплексов (антиген+антитело), фитогемагглютининов, колониенстимулирующего фактора, стимуляторов и ингибиторов фагоцитоза. Механизм антибластомного действия интерлейкина-1, как и остальных представленных в таблице цитокинов, связан с активацией Т-цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клеток), выработкой Т-лимфоцитов, активацией макрофагов, образованием g-интерфе-рона и эндопирогена.

III. Аллогенное торможение – это подавление и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетками. Аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием гистонесовместимых антигенов, метаболитов и различием в конфигурации поверхностных мембран нормальных и опухолевых клеток.

1V. Кейлонное ингибирование. Кейлоны – это ингибиторы клеточного деления и размножения. Они тормозят пролиферацию тканей в целом, а также угнетают отдельные фазы клеточного деления – фаз подготовки клетки к синтезу ДНК и подготовки к митозу. Сейчас известно около 10 видов кейлонов (например, гранулоцитарный, эритроцитарный и другие). Полагают, что кейлоны реализуют свое действие через стимуляцию образования 3,5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который тормозит деление клеток. В опухолях в целом содержание кейлонов заметно снижено из-за нарушения их фиксации в раковых клетках.

V. Канцеролизис, вызванный липопротеидами. Канцеролизис – это лизис опухолевых клеток. Помимо уже упомянутых механизмов онколизиса существует еще один фактор - a-липопротеиды, выделенные из сыворотки крови. a-Липопротеиды оказывают литическое действие только на опухолевые клетки. Отметим, что в крови больных с новообразованиями уровень a-липопротеидов снижен. Низкие концентрации a-липопротеидов обнаруживаются и у здоровых родственников больного опухолевым ростом. Поэтому считают, что способность к синтезу a-липопротеидного онколитического фактора передается по наследству. Отсюда заключают возможность наследственной передачи как высокой резистентности к раку, так и предрасположенности к нему.

VI.Контактное торможение. Оно заключается в торможении движения и деления клеток при контакте их друг с другом. Благодаря контактному торможению клетки располагаются в определенном порядке и не проникают в окружающие соседние ткани. Опухолевые клетки теряют способность генерировать сигнал к прекращению деления и остановке роста, в то время как нормальные клетки чутко реагируют на количество образовавшихся клеток. В реализации контактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды: циклический 3,5-аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический 3,5-гуанизинмонофосфат (цГМФ). цАМФ активирует, а цГМФ ингибирует контактное торможение. Возможно, поэтому в опухоли содержание цАМФ снижено, а цГМФ повышено.

VII.Лаброцитоз. Канцерогенез сопровождается местным увеличением числа лаброцитов – тучных клеток. Лаброциты вырабатывают гепарин, который препятствует образованию фибрина на поверхности клеток опухоли. Сам фибрин играет важную роль в жизнеобеспечении и защите клеток новообразования от антибластомных факторов. Нити фибрина выполняют роль матрицы новообразования и формирования структуры опухолевого узла и его «стромы». На нитях фибрина идет пролиферация фибробластов и бластомных клеток. Кроме того, фибрин как белок является субстратом метаболизма опухоли. Например, известно, что фибрин используется бластными клетками в 10 раз полнее, чем другие белки. Слой фибрина на поверхности опухолевых клеток защищает их от аллогенного торможения, от Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-киллеров), иммунных макрофагов, иммуноглобулинов. Гепарин лаброцитов может ингибировать гиалуронидазу (которая способствует инвазии опухолевых клеток в глубь тканей и сосудов) и обратную транскриптазу, так необходимую для синтеза ДНК-копий РНК-онкогенного вируса.

VIII.Регулирующее влияние гормонов. Уже подчеркивалось, что стрессорные гормоны (катехоламины, АКТГ и глюкокортикоиды) в малых дозах тормозят деление клеток, а большие дозы глюкокортикоидов лизируют Т-лимфоциты, т.е. снижают антибластомную резистентность. Адреналин сенсибилизирует клетки к антимитотическому действию кейлонов. Экстирпация яичников и гипофиза препятствует развитию опухоли молочной железы, а трансплантация второго гипофиза стимулирует его. Удаление яичников и гипофиза блокирует возникновение гапатомы при воздействии ацетиламинафлоурена. Андрогены оказывают противоопухолевое действие при раке молочной железы, а эстрогены – аналогичное действие при раке простаты.