Геномные мутации: классификация, причины, механизмы; роль в возникновении хромосомных синдромов. Антимутационные механизмы.

К геномным мутациям относят гаплоидию, полиплоидию и анеуплоидию.

Анеуплоидией называют изменение количества отдельных хромосом - отсутствие (моносомия) или наличие дополнительных (трисомия, тетрасомия, в общем случае полисомия) хромосом, т.е. несбалансированный хромосомный набор. Клетки с измененным числом хромосом появляются вследствие нарушений в процессе митоза или мейоза.

Причины мутаций:

· Нарушение расхождения бивалентных гомологичных хромосом в анафазе мейоза 1;

· Гаметы лишены данной хромосомы;

· Гаметы имеют одну группу сцепления;

· Нарушение расхождения сестринских хроматид в анафазе мейоза 2;

· Нарушение расхождения хромосом при митозе;

Классификация:

1) Геномные синдромы2) Структурные аберрации

Причины: (Изменения структуры хромосомы)

-нарушение мейоза у родителей -с.Кошачьего крика

(нерасхождение хромосом) -с.Орбели

-дробление зиготы

Изменение числа Изменение числа

аутосом: хромосом:

-с.Дауна -с.Шершевского-Тернера

-с.Патау -с.Клайнфельтера

-с.Эдвардса -с.Трисомии-х

Человек как объект генетических исследований. Цитогенетический метод; его значение для диагностики хромосомных синдромов. Правила составления идиограмм здоровых людей. Идиограммы при хромосомных синдромах (аутосомных и гоносомных). Примеры.

Человек как объект генетических исследований представляет сложность:

· Нельзя применять гибридологический метод;

· Медленная смена поколения;

· Малое кол-во потомства;

· Большое число хромосом.

Цитогенетический методсформировался в течение 20-30х годов, основан на микроскопическом исследовании хромосом. Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом(22 пары аутосом и 2 половые хромосомы). Определяют соотношение длинны короткого плеча к длине всей хромосомы. В 1960г. была разработана первая Международная классификация хромосом человека (Денверская). В основу ее были положены особенности величины хромосом и расположение первичной перетяжки. Все аутосомы человека подразделяются на 7 групп: A, B, C, D, E, F,G. все хромосомы имеют порядковые номера. Половые хромосомы - крупная X и мелкая Y- выделяются отдельно.

A 1.2.3 (номер) 11-8.3(размер, мкм) 1 и 3-метацентрические, 2-субметацентрические.

B 4.5 7.7 Крупные субметацентрические

C 6-12 7.2-5.7 Средние субметацентрические

D 13-15 4.2 Средние акроцентрические

E 16-18 3.6-3.2 Мелкие субметацентрические

18-акроцентрические

F 19-20 2.3-2.8 Самые мелкие метацентрические

G 21-22 2.3 Самые мелкие акроцентрические

(см. Тетрадь №2)

Этапы исследования:

• Культивирование клеток человека

• Стимуляция митозов фитогемагглютинном (ФГА)

• Добавление колхицина (разрушает нити веретена деления) для остановки митоза на стадии метафазы

• Обработка клеток гипотоническим раствором, вследствие чего хромосомы рассыпаются и лежат свободно

• Окрашивание хромосом

• Вырезание отдельных хромосом и построение идиограммы

Его использование дает следующие возможности:

1. Изучать морфологию хромосом и кариотипы, процессы мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа

2. Определить генетический пол

3. Диагностировать различные хромосомные болезни( болезнь Дауна у мальчика 47, XY, 21+; Синдром кошачьего крика у девочки: 46, XX, 5p-)

Биохимический метод изучения генетики человека; его значение для диагностики наследственных болезней обмена веществ. Роль транскрипционных, посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций в регуляции клеточного обмена. Примеры.

Биохимический метод направлен на выявление биохимического фенотипа организма. Этот метод используется для диагностики болезней обмена веществ, причиной которых является изменение активности определенных ферментов. Применяются экспресс-методы основанные на простых качественных реакциях выявления продуктов обмена в моче, крови.

Биохимическую диагностику наследственных нарушений обмена проводят в 2 этапа. На первом этапе отбирают предположительные случаи заболеваний, на втором – более сложными и точными методами уточняют диагноз заболевания. Применение биохимических исследований для диагностики заболеваний в пренатальном периоде или непосредственно после рождения позволяет своевременно выявить патологию и начать специфические медицинские мероприятия.

Наследственные дефекты обмена можно диагностировать посредством определения структуры измененного белка или его количества, выявления дефектных ферментов или обнаружения промежуточных продуктов обмена веществ во внеклеточных жидкостях организма (крови, моче, поте и т.д.). Например, анализ аминокислотных последо- вательностей мутационно измененных белковых цепей гемоглобина позволил выявить несколько наследственных дефектов, лежащих в основе ряда заболеваний, — гемоглобинозов. Так, при серповидно-клеточной анемии у человека аномальный гемоглобин вследствие мутации отличается от нормального заменой только одной аминокислоты (глутаминовой кислоты на валин).

В практике здравоохранения кроме выявления гомозиготных носителей мутантных генов существуют методы выявления гетерозиготных носителей некоторых рецессивных генов,что осо- бенно важно при медико-генетическом консультировании. Так, у фенотипически нормальных гетерозигот по фенилкетонурии (рецессивный мутантный ген; у гомозигот нарушается обмен аминокислоты фенилаланина, что приводит к умственной отсталости) после приема фенилаланина обнаруживается повышенное его содержание в крови. При гемофилии гетерозиготное носительство мутантного гена может быть установлено с помощью определения активности фермента, измененного в результате мутации.

Пример – фенилкетонурия (ФКУ). Причина возникновения этого заболевания связана с тем, что в печени человека не вырабатывается особый фермент – фенилаланин-4-гидроксилаза. Он отвечает за превращение фенилаланина в тирозин.

Общей же причиной наследственных болезней обмена веществ являются нарушения, произошедшие в процессе транскрипции, трансляции или сборки белка.

25) Генеалогический метод генетики человека. Основные правила составления и последующего анализа родословных схем (на примере собственной родословной схемы). Значение метода в изучении закономерностей наследования признаков.

Генеалогический метод: в основе лежат составление и анализ родословных. Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях.

При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Условные обозначения, принятые при составлении родословных:

1 — мужчина; 2 — женщина; 3 — пол не выяснен; 4 — обладатель изучаемого признака; 5 — гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 — брак; 7 — брак мужчины с двумя женщинами; 8 — родственный брак; 9 — родители, дети и порядок их рождения; 10 — дизиготные близнецы; 11 — монозиготные близнецы.

Пробанд в родословной обычно обозначается стрелочкой. Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении — арабскими.

Данный метод можно считать универсальным. Клинико-генеалогический метод широко применяется при решении теоретических проблем:

· при установлении наследственного характера признака;

· при определении типа наследования признака или заболевания;

· для оценки пенетрантности гена;

· при анализе сцепления генов и картировании хромосом;

· при изучении интенсивности мутационного процесса;

· при расшифровке механизмов взаимодействия генов.

Составление родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде — индивиде, который является предметом интереса исследователя (врача, педагога). Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Нельзя забывать, что любой человек может обращаться за медико-генетической консультацией.

Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного родителя, они называются полусибсами.

Различают:

· единоутробных (общая мать);

· единокровных (общий отец).

Обычно родословная собирается в связи с изучением одного или нескольких заболеваний (признаков). Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать.

Анализ родословных

При анализе родословных следует учитывать ряд особенностей разных типов наследования признаков.

Аутосомно-доминантное наследование:

· признак встречается в родословной часто, практически во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек;

· если один из родителей является носителем признака, то этот признак проявится либо у всего потомства, либо у половины.

Аутосомно-рецессивное наследование:

· признак встречается редко, не во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек;

· признак может проявиться у детей, даже если родители не обладают этим признаком;

· если один из родителей является носителем признака, то он не проявится у детей или проявится у половины потомства.

Наследование, сцепленное с полом:

· Х-доминантное наследование:

— чаще признак встречается у лиц женского пола;

— если мать больна, а отец здоров, то признак передается потомству независимо от пола, он может проявляться и у девочек, и у мальчиков;

— если мать здорова, а отец болен, то у всех дочерей признак будет проявляться, а у сыновей нет.

· Х-рецессивное наследование:

— чаще признак встречается у лиц мужского пола;

— чаще признак проявляется через поколение;

— если оба родителя здоровы, во мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей;

— если отец болен, а мать гетерозиготна, то обладателями признака могут быть и лица женского пола.

· У-сцепленное наследование (голандрическое наследование):

— признак встречается только у лиц мужского пола;

— если отец несет признак, то, как правило, этим признаком обладают и все сыновья.

Цитоплазматическое наследование:

· признак одинаково часто встречается у представителей обоих полов;

· признак передается потомкам только от матери (за ОЧЕНЬ редким исключением);

· мать, несущая признак, передает его либо всему потомству, либо только его части.