Этапы проектирования предприятий фармацевтики.

- Про­ек­ти­рова­ние фарм. за­вода в пер­вую оче­редь под­ра­зуме­ва­ет разработку кон­цепту­аль­но­го про­ек­та, ко­торый пред­став­ля­ет­ся на эк­спер­ти­зу, на­зыва­емую ква­лифи­каци­ей.

- Кон­цепту­аль­ный про­ект фар­ма­цев­ти­ки – это ком­плект до­кумен­та­ции с описани­ем ин­терфей­сов меж­ду це­поч­ка­ми про­из­водс­тва, от­ра­жа­ющий организа­цию, тех­но­логию, фи­нан­со­вый и эко­номи­чес­кий ха­рак­тер, оценивающий раз­личные схемы раз­ви­тия про­из­водств и яв­ля­ющий­ся основанием даль­ней­ше­го де­таль­но­го про­ек­ти­рова­ния.

- Ква­лифи­кация про­ек­та – это ста­тус про­ек­ти­рова­ния фар­ма­цев­ти­чес­ких предпри­ятий, под­твержда­ющий со­от­ветс­твие рег­ла­мен­там GMP, ко­торый ну­жен для сер­ти­фика­ции за­кон­ченно­го стро­итель­ством пред­при­ятия фар­ма­цев­ти­ки. На основании кон­цепту­аль­но­го про­ек­та, про­шед­ше­го по­ложи­тель­ную эк­спер­ти­зу, выполня­ет­ся про­ек­ти­рова­ние фар­ма­цев­ти­чес­ких пред­при­ятий – раз­ра­баты­ва­ет­ся рабочая про­ек­тная до­кумен­та­ция.

Оборудование для фармацевтического производства — категория, охватывающая весь спектр устройств, применяемых в процессе изготовления медикаментов. На каждой стадии технологического цикла (подготовка сырья, придание изделию требуемой формы, нанесение оболочек, дозирование, внешнее оформление и упаковка) используется специальная техника. С её помощью в непрерывном потоковом режиме получают различные лекарственные формы (таблетки, гранулы, капсулы, мази):

- оборудование для производства твердых лекарственных форм (таблеток, порошков, драже, гранул, капсул);

- оборудование для производства мягких лекарственных форм (мазей, кремов, гелей, паст);

- оборудование для производства жидких лекарственных форм (растворов, настоек, капель);

- оборудование для производства газообразных лекарственных форм (аэрозолей, спреев);

- оборудование для контроля качества фармацевтической продукции (инспекционные машины);

- вспомогательное оборудование (этикетирующие, картонажные автоматы) и многое другое.

Чистые помещения (или, так называемые, чистые комнаты) основательно вошли в фармацевтическую отрасль — это своего рода «помещения-барьеры», которые служат препятствием для проникновения всевозможных контаминантов, а в воздухе, таких помещений поддерживается определённое количество частиц в определенном размере на один кубический метр. Такими частицами-контаминантами могут быть микроорганизмы, химические пары, аэрозольные частицы, частицы пыли или грязи.

Чистые помещения, строятся и используются так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление таких частиц внутрь помещения. Зачастую чистое помещение проектируется и строится внутри существующих зданий по принципу «здание в здании».

Для отделки чистых помещений обычно используют сэндвич-панели, и для стен, и для потолка. Сэндвич-панель - это панель, которая состоит из двух металлических листов с двухсторонним полимерным покрытием и наполнителем между листами, чаще всего, из минеральной базальтовой ваты или пенополиуретаном. Сэндвич-панели соединяются между собой особенными замками специального назначения с жесткой фиксацией, а все стыки подлежат герметизации. Стеновые панели крепятся на алюминиевый профиль, который монтируется на выровненный пол с применением фасонных скругляющих элементов, чтобы обеспечивать герметичность конструкций и удобство уборки чистых помещений. Сэндвич-панели хорошо выдерживают регулярную санитарную обработку помещений с применением всевозможных дезинфектантов. В запотолочном пространстве чистого помещения прокладываются инженерные коммуникации, например воздуховоды приточно-вытяжной вентиляции.

Пол чистой комнаты, может быть выполнен из специального сварного антистатического не пористого линолеума, который должен быть стойким к износу и легко поддаваться санитарным манипуляциям. Также полы чистого помещения могут быть наливными без сварных швов, что позволяет проводить эффективную очистку и дезинфекцию, которая необходима для подготовки чистого помещения к производству лекарственных средств (критически принципиально для лекарств, которые производятся в асептических условиях).

Необходимость в чистых помещениях и чистых зонах объясняется тем, что расположение производственного участка в условиях городской среды или промышленной зоны неизбежно приведут к загрязнению лекарственных средств совокупностью контаминантов из окружающей среды, если не выполнять фильтрацию воздуха с использованием высокоэффективных фильтров (HEPA).

Работающий персонал, технологическое оборудование и строительные конструкции генерируют загрязнения. В чистом помещении примерно 70-80% микро загрязнений приходятся на человека, 15-20%- на оборудование, 5-10%- на окружающую среду.

Чистота воздуха является критическим условием в производстве лекарственных средств, особенно стерильных лекарственных средств, и средств, производимых в асептических условиях, где нужны чистые помещения и чистые зоны, требуется обеспечения перепадов давления, микробиологической чистоты воздуха, чтобы производимые лекарственные средства не содержали патогенных микроорганизмов.

Для производства стерильных лекарственных средств правила GMP (Надлежащая производственная практика) устанавливают:

- классификацию чистых зон, включая предельно допустимые концентрации частиц в воздухе;

- значения скорости однонаправленного потока воздуха;

- величины перепадов давления между чистыми помещениями с различными классами чистоты;

- требования к контролю чистоты (мониторингу) и испытаниям чистых помещений;

- предельно допустимые концентрации микроорганизмов для разных зон;

- требования к персоналу, помещениям, инженерным системам.

Требования к концентрации частиц в воздухе различают для оснащенного и эксплуатирующего состояния.

В соответствии с действующим руководством по Надлежащей производственной практике:

Оснащенное состояние чистого помещения (at-rest) – состояние, в котором построенное и функционирующее чистое помещение укомплектовано оборудованием, которое полностью установлено, но технологический процесс не выполняется, а материалы, продукт и персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние чистого помещения ( operational ) – состояние, в котором чистое помещения, функционирует установленным образом, с установленным технологическим оборудованием, с установленной численностью персонала, работающего в соответствии с документацией.

Измерение счетной концентрации частиц в воздушной среде чистых производственных помещений, производится оптическими счетчиками аэрозольных частиц, как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состояниях чистых помещений.

Важной характеристикой чистых производственных помещений есть класс чистого помещения.

В таблице №1 представлена классификация чистых производственных зон, согласно требованиям GMP ЕС. Следует отметить, что стандарт GMP не является догмой, поэтому с учетом постоянного накопления нового опыта в сфере обращения лекарственных средств, требования к чистоте воздуха неоднократно менялись, но с 2008 года они неизменны.

Таблица №1

Зона	Максимальное допустимое число частиц в 1 м³ воздуха, при размере частиц, равном или большем
В оснащенном состоянии	В эксплуатируемом состоянии
0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм
А	3 520		3 520
B	3 520		352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Не регламентируется	Не регламентируется

Зона А - локальная зона для проведения критических операций в асептических условиях, где есть высокий риск для качества продукции. Важным моментом, в таких зонах есть однонаправленный поток воздуха, который обеспечивает в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 -0,54 м/c.

Зона В - зона, которая окружает зону А и необходима для асептического производства;

Зоны С и D - чистые зоны, которые используются для менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Также следующим критическим фактором, который влияет на чистоту помещения для производства лекарственных средств, есть перепад давления. Он выступает своего рода барьером от различных загрязнений и от проникновения их из одного помещения в другое. Существуют, по крайней мере, три способа защиты от загрязнений:

Защита процесса от окружающей среды;

Защита окружающей среды от процесса;

Одновременная защита процесса и окружающей среды друг от друга.

Основным документом при разработке проекта предприятия или сооружения химической промышленности являются исходные данные. Ответственным за составление и выдачу их является ведущая научно-исследовательская организация.

Исходные данные выдаются до начала составления технического задания на проектирование научно-исследовательской организацией, которая отвечает за их полноту и высокий научно-технический уровень.

Исходные данные согласуются с проектной организацией и утверждаются директором научно-исследовательской организации:

Раздел 1. Общие сведения и технология;

Раздел 2. Характеристика выполненных научно-исследовательских работ и опытных работ, положенных в основу исходных данных для проектировани;

Раздел 3. Технико-экономическое обоснование рекомендуемого метода производства. Перспективы производства и потребления;

Раздел 4. Патентный формуляр;

Раздел 5. Техническая характеристика исходного сырья, вспомогательных материалов, основных и конечных продуктов. Целевое назначение и области применения основных продуктов;

Раздел 6. Физико-химические константы и свойства исходных, промежуточных и конечных продуктов;

Раздел 7. Химизм, физико-химические основы и принципиальная технологическая схема производств;

Раздел 8. Рабочие и технологические параметры производства;

Раздел 9. Материальный баланс производства;

Раздел 10. Технологическая характеристика побочных продуктов и реализуемых отходов производства;

Раздел 11. Математическое описание технологических процессов и аппаратов;

Раздел 12. Данные для расчета, конструирования и выбора основного промышленного технологического оборудования и защиты строительных конструкций;

Раздел 17. Указатель отчетов и рекомендуемой литературы по рассматриваемой технологии производства

Исходные данные для проектирования оборудования типовых химико-технологических процессов;

Перечень исходных данных для проектирования установок процессов сектификации, перегонки, абсорбции;

Перечень исходных данных, необходимых для расчета и выбора оборудования процессов фильтрации;

Перечень исходных данных для расчета и выбора оборудования выпарных установок ;

Перечень исходных данных, необходимых для проектирования процесса сушки;

Перечень исходных данных для проектирования процессов кристаллизации;

Перечень исходных данных для проектирования технологических узлов дозировки, смешения и размола;

Перечень исходных данных для проектирования установок термического обезвреживания промстоков и кубовых остатков химических производств;

Перечень данных для проектирования процессов электролиза.

Литература:

Основная:

1. Основы проектирования химических производств: Учебник для вузов / Под ред. А. И. Михайличенко. – М.: ИКЦ «Академкнига» 2010. – 371 с.

2. Технология чистых помещений. Основы проектирования, испытаний и эксплуатации / В. Уайт. - Изд-во «Клинрум», 2008.

3. Проектирование чистых помещений. Под ред. В. Уайта. Пер. с англ. - М.: изд. "Клинрум", 2004. - 360 стр.

4. Основы проектирования химических производств: Учеб. пособие / Дворецкий С.И., Кормильцин Г.С., Калинин В.Ф. - М.: Издательство "Машиностроение-1". 2005. 280 с.

5. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В. В. Береговых, А.П.Мешковский. – М.: Издательство ЗАО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. – 527 с.

Дополнительная:

1. Архитектурное проектирование: учебник для студ. сред. проф. образования / М. И. Тосунова, М. М. Гаврилова. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : Издательский центр «Академия», 2009. – 336 с.

2. Большой справочник по конструкциям и материалам современных зданий, 2006. — 620 с.

3. СТРК 1617. Надлежащая производственная практика (GMP).

4. Спицкий О.Р., Александров О.В. GEP — Надлежащая инженерная практика. Рецепт. — № 2 (88). — 2013. — С. 7—14.

5. Спицкий О.Р. Надлежащая инженерная практика (GEP) как система. инженерного менеджмента. Фармацевтическая отрасль. — № 6(29). — 2011. — С. 50—53.

6. Allen E., Iano J. Fundamentals of Building Construction: Materials and Methods, 6th Edition. — Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2014. — XVI, 1007 p.

7. Hicks Tyler G. Handbook of Civil Engineering Calculations, Publisher: McGraw-Hill Publication: 2007, English Isbn: 9780071472937 Pages: 840

8. ICH Q10 Фармацевтическая система качества