Тесная связь хронического стресса и старения
Все это хорошо для лосося, ищущего свой фонтан молодости, но мы, как и большинство других млекопитающих, стареем постепенно, в течение долгого времени, а не за несколько дней. Влияет ли стресс на темп постепенного старения млекопитающих?
Идея о том, что стресс ускоряет процесс старения, представляется разумной. Мы признаем, что есть связь между тем, как мы живем, и тем, как умираем. Приблизительно в 1900 году въедающийся немецкий физиолог Макс Рабнер попытался обосновать эту связь с научной точки зрения. Он изучил несколько видов млекопитающих и вычислил зависимость между количеством ударов сердца в течение жизни и скоростью обмена веществ (мало кто из современных ученых пытается воспроизвести это исследование). Он пришел к выводу, что организм может прожить столько времени — сделать столько ударов сердца, столько вздохов, произвести столько химических реакций для обмена веществ, — сколько может отработать каждый килограмм плоти, прежде чем износятся механизмы жизни. Крыса, чье сердце бьется приблизительно со скоростью 400 ударов в минуту, расходует свой запас ударов сердца быстрее (приблизительно за два года), чем слон (который живет 60 лет и чье сердце бьется со скоростью приблизительно 35 ударов в минуту). Такие вычисления лежат в основе представлений о том, почему одни виды животных живут гораздо дольше других. Вскоре эта же идея была применена к людям в поисках ответа на вопрос, почему одни представители одного и того же вида живут дольше, чем другие, — если в возрасте 16 лет ваше сердце колотится как сумасшедшее в предвкушении очередного свидания, то к 80 годам метаболического запаса у вас останется кот наплакал.
Вообще идею Рабнера о продолжительности жизни разных видов животных нельзя назвать вполне надежной, поскольку, как показали более точные ее версии, она не учитывает некоторых важных показателей. То же относится и к вдохновленным этой идеей теориям о продолжительности жизни отдельных представителей одного вида. Однако они заставили многих поверить в то, что избыток волнений может преждевременно истощить организм. Такое представление об износе организма прекрасно укладывается в концепцию стресса. Как мы видели, чрезмерный стресс увеличивает вероятность возникновения диабета второго типа, гипертонии, сердечнососудистых заболеваний, остеопороза, проблем с репродуктивной функцией и снижения иммунитета. Все эти заболевания и состояния обычно возникают с возрастом. Кроме того, в главе 4 было показано, что, если у вас высокий уровень аллостатической нагрузки, это увеличивает вероятность развития метаболического синдрома; то же исследование показало, что это увеличивает риск смерти.
Мы возвращаемся к склонности очень старых крыс, людей и приматов иметь в состоянии покоя повышенный уровень глюкокортикоидов в крови. В процессе старения нарушаются некоторые аспекты регулирования нормальной секреции глюкокортикоидов. Чтобы понять, почему это происходит, мы должны вернуться к рассмотренному в главе 1 вопросу о том, почему бачок у вас в туалете не переполняется водой при его повторном наполнении. Повторю еще раз: когда бачок наполняется водой, то специальный датчик — поплавок — уменьшает количество поступающей в него воды. Инженеры называют это подавлением на основе отрицательной обратной связи, или ретроингибированием: увеличение количества воды, накапливающейся в бачке, уменьшает вероятность дальнейшего поступления воды.
Большинство гормональных систем, включая ось КРГ/АКТГ/глюкокорти- коиды, функционируют по принципу подавления на основе отрицательной обратной связи. Мозг запускает выработку глюкокортикоидов опосредованно, через выработку КРГ и секрецию в гипофизе АКТГ. Мозг должен знать, продолжать ли выработку КРГ. Он узнает это, ощущая уровень глюкокортикоидов в крови (измеряя уровень гормона в крови, проходящей через мозг), и смотрит, соответствует ли этот уровень заданной величине, или же он выше или ниже ее. Если уровень ниже, мозг продолжает вырабатывать КРГ — так же как в ситуации с бачком, когда в него налилось еще недостаточно воды. Как только уровень глюкокортикоидов достигает заданной величины или превышает ее, поступает сигнал отрицательной обратной связи — и мозг прекращает выработку КРГ. Значение заданной величины может меняться. Количество глюкокортикоидов в крови должно быть разным в ситуации покоя и в стрессовой ситуации. (Это подразумевает, что количество глюкокортикоидов в крови, необходимое для прекращения выработки КРГ мозгом, должно варьироваться в зависимости от возникающих ситуаций.)
Так обычно работает эта система, и это можно увидеть в ходе эксперимента, когда человеку вводят большую дозу синтетического глюкокортикоида (дек- саметазон). Мозг чувствует внезапное увеличение уровня гормона и говорит: «Боже, не знаю, что происходит с этими идиотами в надпочечниках, но они только что выдали слишком много глюкокортикоидов». Дексаметазон подает сигнал отрицательной обратной связи, и скоро человек перестает вырабатывать КРГ, АКТГ и свои собственные глюкокортикоиды. Этого человека можно было бы охарактеризовать как «чувствительного к дексаметазону». Если же сигнал отрицательной обратной связи работает не очень хорошо, этот человек «резистентен к дексаметазону» и он продолжает вырабатывать различные гормоны, несмотря на сильный сигнал глюкокортикоидов в крови. Именно это происходит у старых людей, старых обезьян и старых крыс. Сигнал обратной связи, благодаря которому происходит регулирование уровня глюкокортикоидов, работает уже не так хорошо.
Это может объяснить, почему очень старые организмы вырабатывают чрезмерное количество глюкокортикоидов (в отсутствие стресса и в период восстановления после окончания воздействия стрессора). Почему происходит отказ системы регуляции с помощью обратной связи? Есть достаточное количество доказательств того, что это происходит из-за дегенерации одной части мозга в процессе старения. Не весь мозг выполняет роль «датчика глюкокортикоидов»; эту функцию выполняют несколько областей мозга с большим количеством рецепторов для глюкокортикоидов и средств, позволяющих дать понять гипоталамусу, нужно ли ему вырабатывать КРГ. В главе 10 я описал выдающуюся роль гиппокампа в обучении и запоминании. Как выясняется, он также является одним из тех важных участков мозга, которые получают сигнал отрицательной обратной связи для контроля за выработкой глюкокортикоидов. Также выясняется, что в процессе старения может иметь место дисфункция нейронов гиппокампа, в результате чего — в числе прочих негативных последствий — вырабатывается избыточное количество глюкокортикоидов. Это может объяснять, почему у пожилых людей в состоянии покоя бывает повышен уровень этого гормона, почему его выработка не прекращается по окончании стресса или почему они могут быть резистентны к дексаметазону. Все выглядит так, словно один из тормозов организма сломался и выработка гормонов почти бесконтрольно продолжается.
Поэтому из-за проблемы с регулированием обратной связи в поврежденном гиппокампе у пожилых людей возникает повышенный уровень глюкокортикоидов. Почему же в стареющем гиппокампе выходят из строя нейроны? Как уже говорилось в главе 10, под воздействием глюкокортикоидов.
Если вы читали внимательно, то, наверное, заметили нечто коварное в этих результатах. Когда гиппокамп поврежден, крыса вырабатывает больше глюкокортикоидов. А это должно нанести еще больший вред гиппокампу. Что, в свою очередь, должно вызвать еще более интенсивную выработку глюкокортикоидов... Происходит взаимное усугубление и образуется порочный круг дегенерации, который имеет место у многих стареющих крыс. А его потенциальные патологические последствия подробно обсуждались почти на каждой странице этой книги.
Наблюдается ли этот порочный круг дегенерации у людей? Как уже говорилось, уровень глюкокортикоидов сильно повышается у очень пожилых людей. В главе 10 в общих чертах описаны главные доказательства того, что эти гормоны способны оказывать негативное воздействие на гиппокамп человека. Гиппокамп человека и приматов является регулятором отрицательной обратной связи для выработки глюкокортикоидов, поэтому повреждение гиппокампа связано с избытком глюкокортикоидов, так же как у грызунов. Таким образом, уже описанный порочный круг дегенерации существует и у человека, и если человек в прошлом подвергался тяжелым стрессам или принимал синтетические глюкокортикоиды при лечении каких-либо заболеваний, то вероятность прогрессирования некоторых аспектов этого порочного круга увеличивается (рис. 47).
Значит ли это, что все потеряно и что этот вид дисфункции — неотъемлемая часть старения? Конечно, нет. Двумя параграфами выше я неслучайно написал, что этот порочный круг возникает у «многих» крыс, а не у «всех». Некоторым крысам удается благополучно стареть в том смысле, что у них этого порочного круга не возникает, так же как и у многих людей — их счастливые истории описаны в последней главе этой книги.
Таким образом, еще не совсем ясно, актуальна ли ситуация с «глюкокор- тикоидной нейротоксичностью» для процесса старения мозга человека. К сожалению, в течение ближайших лет мы вряд ли получим ответ на этот вопрос, поскольку этот предмет трудно изучать применительно к людям. Однако основываясь на наших знаниях об этом процессе у крыс и обезьян, можно сделать вывод, что токсичность глюкокортикоидов является поразительным примером того, как стресс может ускорить старение.
Если выяснится, что это относится также и к нам, это будет тем аспектом нашего старения, который таит в себе особую угрозу. Если мы пострадали в катастрофе, если теряем зрение или слух, если мы так ослаблены сердечной болезнью, что прикованы к постели, для нас становится недоступным многое из того, что наполняет жизнь смыслом. Но когда поврежден мозг, когда исчезает способность вызывать старые воспоминания или создавать новые, нас охватывает страх утратить разум и свою уникальную личность— именно этот вариант старения пугает нас больше всего.
Думаю, к настоящему времени, осилив 12 глав книги, даже самый терпеливый читатель должен устать от подробного описания разнообразных расстройств, которые может повлечь за собой стресс. Пора перейти ко второй половине книги, в которой рассматриваются управление стрессом, совладание с ним и индивидуальные различия в реакциях на стресс. Пора начать получать хорошие новости.
13. Почему психологический стресс вызывает стрессовую реакцию?
Некоторые рождаются биологами. Определить их можно еще в детстве — это они, с удобством расположившись за игрушечным микроскопом, на обеденном столе препарируют какое-нибудь мертвое животное; и это их за одержимость дразнят в школе гекконами[82]. Но в биологию приходят разные люди и из других областей — химии, психологии, физики, математики.
Через несколько десятилетий после возникновения науки о физиологии стресса ее наводнили люди, получившие сугубо техническое образование. Как и физиологи, они считали, что организм работает в соответствии со своей беспощадной логикой, но, будучи биоинженерами, как правило, видели в организме нечто похожее на принципиальную схему, например, радиоприемника: соотношение данных на входе-выходе, импеданс, контур обратной связи, сервомеханизм. Меня от таких слов в дрожь бросает — я и пишу-то их, едва понимая; но биоинженеры совершили чудо, вдохнув жизнь в науку о стрессе.
Предположим, вам интересно, как мозг узнает, когда остановить секрецию глюкокортикоидов — когда «хорошего понемножку». У всех есть смутное представление, что мозг так или иначе должен уметь измерить уровень глюкокортикоидов в крови, сравнить его с неким желательным уровнем и решить, продолжать ли секрецию КРГ или перекрыть кран (если опять обратиться к «сантехническому» сравнению). Тут пришли биоинженеры и продемонстрировали, что этот процесс куда более интересен и сложен, чем можно вообразить. Существует «несколько способов обратной связи»; время от времени мозг измеряет уровень глюкокортикоидов в крови, а иногда и скорость, с которой этот уровень меняется. Биоинженеры решили и еще один важный вопрос: идет ли процесс стрессовой реакции по линейному закону, или по закону «все или ничего»? Во время стресса вырабатываются адреналин, глюкокортикоиды, пролактин и другие вещества; но вырабатываются ли они в одной и той же степени независимо от интенсивности раздражителя (по закону «все или ничего»)? Система оказалась очень чувствительна к его силе, демонстрируя линейную зависимость между, например, степенью снижения кровяного давления и секреции адреналина, между уровнем гипогликемии (снижение сахара в крови) и секрецией глюкагона. Организм способен не только ощущать стресс физически, но и быть удивительно точным, выясняя, насколько серьезно и насколько быстро стресс может нарушить ему аллостатический баланс.
Красиво и солидно. Ганс Селье любил биоинженеров, что особенно важно, поскольку в его время все рассуждения о стрессе основной массе физиологов казались, скорее всего, довольно нелепыми. Эти физиологи знали, что организм выдает один набор реакций, когда ему слишком холодно, и диаметрально противоположный, когда слишком жарко, но появился Селье со своей командой и принялся настаивать, что существуют физиологические механизмы одинаковой реакции и на холод, и на жар. Как это? И на травму, и на гипогликемию, и на гипотонию? Находящиеся в столь враждебном окружении эксперты по стрессу с распростертыми объятиями встретили биоинженеров. «Теперь-то вы понимаете, что все по-настоящему; теперь можно измерить стресс математически, построить блок-схемы, контуры обратной связи, формулы...» Золотые денечки для всей этой компании. Если система оказывалась гораздо сложнее, чем ожидалось, то усложнялась и методика, точная, логичная, механистическая. Вскоре можно было бы промоделировать организм как одно большое соотношение данных на входе-выходе: ты мне точно сообщаешь, насколько сильный стресс обрушится на этот организм (до какой степени он изменит уровень сахара в крови, объем жидкости, оптимальную температуру и т. д.), а я тебе точно скажу, каких стрессовых реакций следует ждать.
Такой подход, идеальный для множества обитателей нашей планеты, позволяет довольно точно оценить, что предпримет поджелудочная железа вон той зебры, организм которой со всех ног удирает от льва. Но он не сообщит, кто из нас получит язву, когда закроют завод и всех уволят. Начиная с конца 1950-х годов в физиологии стресса стали проводить эксперименты нового типа, которые привели к тому, что радужный пузырь механистической биоинженерии лопнул. Достаточно будет одного примера. Организм подвергается болезненному раздражителю, и вам интересно, какая из самых сильных стрессовых реакций сработает. Биоинженеры в один голос утверждали, что только одна, отображающая взаимосвязь между интенсивностью и продолжительностью раздражителя и реакцией. Но в этот раз, когда появляется болезненный раздражитель, изучаемый организм может дотянуться до своей мамы и плакать у нее на руках. В таких условиях этот организм демонстрирует более слабую стрессовую реакцию.
Ничем исходящим из чисто механистического мира биоинженеров это явление объяснить нельзя. На входе было все то же; раздражалось то же самое количество болевых рецепторов, пока ребенок подвергался некоторым болезненным процедурам. Тем не менее на выходе оказалось нечто совершенно другое. Требовательное научное сообщество было возмущено: физиологическую стрессовую реакцию можно изменять с помощью психологических факторов. Два одинаковых раздражителя с одинаковым нарушением аллостаза могут восприниматься и оцениваться по-разному, и от этого меняется вся картина.
Неожиданно оказалось, что стрессовая реакция может быть сильнее или слабее в зависимости от психологических факторов. Другими словами, ее можно изменять психологическими переменными. Так что следующий вывод был неизбежен: за отсутствием каких-либо изменений в физиологической реальности — фактического нарушения аллостаза — психологические переменные и сами способны спровоцировать стрессовую реакцию. Окрыленный волнующим открытием, физиолог из Йеля Джон Мейсон, один из лидеров этого метода, зашел так далеко, что заявил, будто все стрессовые реакции имеют под собой психологическую основу.
Старую гвардию это не удивило. Не успела концепция стресса приобрести систематизированный вид, строгость, надежность, как явилась вся эта толпа психологов и принялась мутить воду и портить картину. Обмениваясь репликами в научных статьях, в которых они прежде всего оценивали собственные достижения и успехи предшественников, Селье и Мейсон пытались раскритиковать в пух и прах работы друг друга. Мейсон самоуверенно указывал на то, что литературы по психологической инициации и изменению стрессовой реакции становится все больше. Селье, стойко держа удар, настаивал, что все стрессовые реакции не могут быть психологическими и перцептивными: даже под наркозом организм по-прежнему выдает стрессовую реакцию, когда делается хирургический разрез.
Психологам все-таки удалось получить место на этом пиру славы, а после того, как они несколько поседели и приобрели манеры поприличнее, в них почти перестали видеть варваров. Теперь рассмотрим, какие психологические переменные имеют решающее значение. Почему психологический стресс вызывает стрессовую реакцию?