Алгоритм действий при подтвержденном диагнозе туберозного склероза

1. Пожизненное наблюдение мультидисциплинарной команды специалистов (медицинский генетик, невролог, нефролог, уролог, онколог, пульмонолог, кардиолог, логопед, офтальмолог, дефектолог, психолог, психиатр, нейрохирург, дерматолог) с особым вниманием к жизнеугрожающим осложнениям ТС (прогрессирующая гидроцефалия, эпилептический статус, почечная недостаточность и кровотечения в почки, дыхательная недостаточность). Список необходимых специалистов может меняться в зависимости от выявленных симптомов. Так, появление желудочно-кишечных симптомов требует консультации гастроэнтеролога и т.д.

2. Осмотр и обследование (в том числе молекулярно-генетическое) ближайших родственников (родителей и сибсов).

3. МРТ головного мозга в динамике – 1 раз в 2-3 года, если нет признаков СЭГА; при наличии СЭГА проведение МРТ рекомендуется 1 раз в год; при зафиксированном росте опухоли – 1 раз в 6 месяцев. При выявлении СЭГА, МРТ исследование проводится с введением контрастного вещества. Требования к проведению МРТ-исследования: мощность магнитного поля - не менее 1,5 Тесла; обязательно: Т1 и Т2-взвешенные изображения (ТВИ1, ТВИ2), изображения полученные с подавлением МРТ-сигнала от воды - FLAIR).

После достижения пациентом возраста 30 лет угрозы развития опухоли не отмечено. Если в динамике по данным МРТ, отмечается прогрессирование СЭГА (увеличение ее объема), даже в отсутствии симптомов внутричерепной гипертензии – консультация нейрохирурга и решение вопроса о необходимости нейрохирургического вмешательства. При невозможности проведения нейрохирургического вмешательства при прогрессировании СЭГА - назначение эверолимуса.

Алгоритм выбора между нейрохирургическим вмешательством и назначение эверолимуса представлен на рис.4.

Рис.4. Алгоритм выбора между нейрохирургическим вмешательством и назначением эверолимуса у пациентов с СЭГА, обусловленных туберозным склерозом (Moavero R. соавт., 2011; Beaumont T.L.и соавт., 2012; Jozwiak S., и соавт., 2013).

4. До 5–летнего возраста пациента показано проведение УЗИ почек 1 раз в год. Далее, при отсутствии патологии в почках, УЗИ проводятся каждые 2 года, а при выявлении ангиомиолипом или кист - 1 раз в год. В международной практике УЗИ часто заменяется на МРТ почек (1 раз в 1-2 года). При быстром росте множественных АМЛ и поликистозе – необходим контроль функции почек, измерение АД. При выявлении артериальной гипертонии рекомендован постоянный прием гипотензивных средств, посиндромная терапии хронической почечной недостаточности, а в дальнейшем - хронический гемодиализ и трансплантации почки. При риске развития почечного кровотечения – эмболизация сосудов наиболее крупной ангиоиолоипомы. При множественных ангиомиолипомах и прогрессировании процесса (нарастание объема ангиомиолипом, увеличение их числа – назначение эверолимуса (I уровень доказательности).

5. У детей с проявлениями ТС в раннем детстве - оценка познавательных функций и поведения (в 1 год, 2 года, в дошкольном возрасте, в 9-12 лет, в 13-16 лет, и во взрослом возрасте). После подтверждения диагноза «туберозный склероз» в детском возрасте обязателен постоянный контроль за нейропсихологическим и интеллектуальным развитием ребенка. При выявлении речевых нарушений, нарушений поведения (синдром дефицита внимания и гиперактивности), аутизма и умственной отсталости показана реабилитация у специалистов, соответствующих профилю выявленных нарушений (логопед, психиатр и т.д.).

6. При развитии эпилепсии в любом возрасте – адекватная антиэпилептическая терапия, согласно международным стандартам. При резистентном течении эпилепсии существует возможность хирургического удаления тубера, имплантации стимулятора блуждающего нерва и кетогенной диеты (III и II уровни доказательности). При развитии инфантильных спазмов препаратом первой очереди выбора по жизненным показаниям является вигабатрин (I уровень доказательности). У ребенка первого года жизни с симптомами туберозного склероза, но не страдающего эпилепсией, желательно частое проведение ЭЭГ (1 раз в 1-2 месяца) для возможного профилактического назначения антиэпилептической терапии (IV уровень доказательности).

7. Частоту повторных Эхо-ЭС и ЭКГ определяет кардиолог (Рис.5).

Рис.5. Алгоритм наблюдения детей с подозрением или подтвержденным туберозным склерозом.

Рутинная пренатальная диагностика (21-22 неделя гестации)
При выявлении опухоли - УЗИ-сердца плода 1 раз в 2-4 недели! Контроль сердечного ритма (выявление аритмии, блокады, тахикардии)
Эхокардиография в периоде новорожденности (+ весь комплекс исследований для верификации диагноза)
Бессимптомная рабдомиома: ЭКГ - 1 раз в год Эхо-КГ - по показаниям Эхо-КГ в 7 и 12-13лет	Симптомная рабдомиома: ЭКГ - 1 раз в год Эхо-КГ - 1 раз в год Холтеровское мониторирование - 1 раз в год

У незначительной части пациентов необходимо проведение МРТ исследования сердца. По показаниям проводится назначение антиаритмических препаратов и коррекция сердечной недостаточности.

8. В присутствии симптомов дыхательных нарушений для исключения ЛАМ (лимфангиолейомиоматоза легких), показано проведение КТ высокого разрешения (КТВР). У взрослых пациентов в диагностике также используется биопсия легких и экстрапульмональных лимфатических узлов. Специфического лечения не существует. Есть отдельные клинические наблюдения (IV уровень доказательности – Sampson J.R., 2009; Bissler J.J. и соавт., 2013), свидетельствующие об эффективности применения эверолимуса у данной категории пациентов.

XII. CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Белоусова Е.Д. и соавт., 2004. Патент РФ на изобретение «Способ лечения познавательных нарушений у детей с туберозным склерозом путем коррекции митохондриальной недостаточности» (N2004112461).

Дорофеева М.Ю., Пивоварова А.М. Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях у детей (Опыт использования препарата Элькар). Медпрактика – М. Москва, 2006. стр. 64 – 66.

Крапивкин А.И., Дорофеева М.Ю. Нарушения умственного развития и поведения. В книге: «Туберозный склероз под ред. М.Ю.Дорофеевой. М.:«Практическая Медицина», 2012; стр.108-125.

Шнайдер Н.А., Максимова Ю.В., Шаповалова Е.А., и соавт. Туберозный склероз (болезнь Берневилля-Прингла): учебное пособие для системы последипломного образования / Под ред. Н.А. Шнайдер, Ю.В. Максимовой. – Красноярск, 2010. – 112с.

Asato M.R , Hardan A.Y. Neuropsychiatric Problems in Tuberous Sclerosis Complex. Journal of Child Neurology. 2004; 19 (4):241-249.55

Beaumont T.L.et al.Advances in the management of subependimal giant cell astrocytoma. Childs Nerv Syst. 2012; 28: 963-968.

Bissler J.J., Kingswood J.C., Radzikowska E., Zonnenberg B.A., Frost M., Belousova E., Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):817-24.

Camposano S.E. et al. Vigabatrin in the treatment of Childhood epilepsy: a retrospective chart review of efficacy and safety profile. Epilepsia. 2008; 49 (7): 1186-1191.

Coppola G. et al. Vigabatrini as add-on therapy in children and adolescents with refractory epilepsy: an open trial. Brain& Dev. 1997; 19:459-463.

Сuratolo P. et al. Management of epilepsy associated with tuberous sclerosis complex (TSC). Clinical recommendations. Europian Journal of Paediatric Neurology. 2012; 16: 582-586.

Сuratolo P., Moavero R. Can we change the course of epilepsy in tuberous sclerosis complex? Epilepsia 2012; 51: 1330-1331.

Cusmai R., Moavero R , Bombardieri R , Vigevano F , Curatolo P. Long-term neurological outcome in children with early-onset epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epilepsy Behav. 2011 Dec;22(4):735-9. doi: 10.1016/j.yebeh.2011.08.037.

de Vries P.J et al. Neuropsychological Attention Deficits in Tuberous sclerosis Complex (TSC). American Journal of Medical Genetics. 2009; 149A:387-395

de Vries P.J. Targeted treatments for cognitive and neurodevelopmental disorders in tuberous sclerosis complex. Neurotherapeutics 2010; 7: 275-282). e53565.

Evans L.T. et al. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis: a review. Neurosurgical Focus 2012; 32, E5.32, E5.

Fallah A. et al. Predictors of Seizure Outcomes in Children with Tuberous Sclerosis Complex and Intractable Epilepsy Undergoing Resective Epilepsy Surgery: An Individual Participant Data Meta-Analysis. PLOS ONE. 2013; 8 (2):

Franz D.N., Belousova E., Sparagana S. et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61134-9. Epub 2012 Nov 14.

Hallet L. et al. Burden of Disease and unmet needs in tuberous sclerosis complex with neurological manifestations: systematic review. Current medical research & Opinion. 2011; 27 (8): 1571-1583.

Ibrahim G.M. et al. Changing Global Trends in Seizure Outcome Following Resective Surgery for Tuberous Sclerosis in Children with Medically Inractable Epilepsy. Epilepsy Research and Treatment. 2012; Article ID 135364, 5 pages.

Jansen F.E. et al. Epilepsy Surgery in Tuberous Sclerosis: a Systematic Review. Epilepsia. 2007; 48 (8): 1477-1484.

Jozwiak S. et al. Management of subependimal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC): Clinical recommendations. Europian Journal of Paediatric Neurology. 2013 (article in press): 1-5

Jóźwiak S., Kotulska K., Domańska-Pakieła D. et al, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol. 2011 Sep;15(5):424-31. doi: 10.1016/j.ejpn.2011.03.010. Epub 2011 Apr 19.

Kossoff E.H., Zupec-Kania B.A., Rho J.M. Ketogenic Diets: An Update for child neurologists. Journal of Child Neurology. 2009. 24 (8): 979-988.

Krueger D.A., Care MM, Holland K, et al. Everolimus forsubependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis.N Engl J Med 2010; 363:1801–11.

Krueger D.A., Franz D.N. Current management of Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Drugs, 2008; 10 (5):299-313.

Lux A.L., Osborne J.P. A proposal for case definitions and outcome measures in studies of infantile spasms and West syndrome: consensus statement of the West Delphi group. Epilepsia. 2004: V. 45(11); P. 1416-28.

Madhavan D. et al. Surgical outcome in tuberous sclerosis complex: a multicenter survey. Epilepsia 2007: 48 (8): 1625-8.

Major P., Thiele E.A. Vagus nerve stimulation for intractable epilepsy in tuberous sclerosis complex. EpilepsyBeh.2008; 13:357-360.

Moavero R. et al. The management of subependimal giant cell tumors in tuberous sclerosis: a clinician’s perspective. Childs Nerv Syst. 2011; 27: 1203-1210.

Osborne J.P., O’Callaghan F.J.K. The management of Tuberous clerosis. Current Paediatrics. 2003; 13:365-370.

Pellock J.M., Hrachovy R., Shinnar S. et al. Infantile spasms: a U.S. consensus report. Epilepsia. 2010; V.51(10); P.2175-89.

Riikonen R.S. Favourable prognostic factors with infantile spasms. European Journal of Paediatric Neurology, V.13 (2009), 1-6.

Sampson J.R. Therapeutic targeting of mTOR in tuberous sclerosis. Biochem.Soc.Trans. 2009; 37 (Pt1): 259-264.

Weiner H.L., Carlson C., Ridgway E., et al. Epilepsy surgery in young children with tuberous sclerosis: results of a novel approach. Pediatrics 2006; 117 (5): 1494-1502.

Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord.; 2007; V.9 (4); P. 353-412.

Jozwiak S., Nabbout R., Curatolo P. Diagnostic and treatment of SEGA associated with TSC: clinical recommendations. European Journal of pediatric neurology.2013; 1-5

Krueger D. Et al. Everolimus long-term safer=ty and efficacy in subependimal giant cell astrocytoma. Neurology 2013;80;574.

Franz d., Belousova E. et al. Efficacy and safety of everolimus for subependimal giant cell astrocytyomas associated with TSC (EXIST-1): a multicenter, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013;381:125-32.

[1] Вигабатрин не зарегистрирован в РФ.

[2] Зарегистрирован для лечения взрослых больных с АМЛ, ассоциированной с ТС, при отсутствии показаний к срочному оперативному вмешательству. У детей показан при сочетании АМЛ и СЭГА, ассоциированных с ТС.