Общие представления об опиоидах

Специфические места связывания опиоидов, расположенные в различных зонах нервной системы млекопитающих, были идентифицированы в 1973 г. и получили назва­ние опиоидныхрецепторов (Pert, Snyder, 1973; Simon etal., 1973; Terenius, 1973; Hughes et al., 1975). Вскоре после этого открытия были обнаружены эндогенные нейропептиды, имеющие сродство с опиоидными рецепторами — эндорфины.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов отмечается в структурах ЦНС, осуществляющих болевую, эмоциональную, температурную регуляцию, а также регу­ляцию уровня сознания, пищевого и сексуального поведения, сосудистого тонуса, им­мунной защиты и ряда других физиологических функций. Наконец, что наиболее важно для аддиктивнои патологии, опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды играют ключевую роль в функционировании церебральной «системы вознаграждения» (reward system), включающей нейроны locus coeruleus, миндалины, tegmentum, nucleus accumbens и префронтальных отделов мозговой коры. Изменение активности нейронов «системы вознаграждения» лежит в основе психической зависимости от ПАВ, о чем подробнее говорится ниже.

Опиоидергические нейроны, опиоидные рецепторы и эндогенные опиоиды прини­мают непосредственное участие не только в формировании зависимости от экзогенных опиоидов (например, героина или алкалоидов снотворного мака), но и в развитии зави­симости от любых других ПАВ, в том числе алкоголя. Эта же мозговая система опосре­дует процессы формирования т. н. нехимических аддиктивных расстройств, существова­ние которых не связано со злоупотреблением ПАВ. Пример нехимических аддиктивных феноменов — болезненное пристрастие к азартным играм (pathological gambling).

Есть несколько типов опиоидных рецепторов, имеющих разное физиологическое предназначение и неидентичным образом распределенных в ЦНС. Активирующее или, напротив, ингибирующее воздействие на отдельные типы рецепторов определяет разли­чие в фармакологических эффектах различных опиоидов.

В настоящее время выделяют ц- (мю), к- (каппа) и 5- (дельта) типы опиоидных рецеп­торов. Каждый тип имеет различающиеся в функциональном отношении субтипы (ц,'-, ц₂-, к,-, к₂-, к₃-, 8,- и 6₂-рецепторы). Наряду с перечисленными тремя типами идентифици­рованы о- (сигма) и б- (эпсилон) типы опиоидных рецепторов, однако их биологическая роль и таксономическая принадлежность (а, с точки зрения некоторых исследователей, и правомерность отнесения к опиоидной группе) нуждаются в уточнении. Показано, в частности, что фармакологические эффекты сг-агонистов не блокируются налоксоном (Snyder, 1984; цит. по: Brust, 2004).

Имеются основания для предположения о том, что психотомиметические эффекты некоторых синтетических опиоидов (в частности, меперидина) обусловлены их а-агони-стическим действием. Примечательно, что агонистическую активность в отношении ст-рецепторов проявляют не только опиоиды, но и некоторые галлюциногены, например фенциклидин.

Типология и функциональное предназначение отдельных типов опиоидных рецеп­торов отражены в табл. 8.

262 Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Таблица S Классификация опиоидных рецепторов

Типы рецепторов	Фармакологические эффекты, вызванные действием агонистов
Мю-рецепторы	Спинальная и супраспинальная анальгезия; седация; супрессия внешнего дыхания; угнетение гемодинамики; подавление перистальтики кишечника
Каппа-рецепторы	Спинальная анальгезия; седация; подавление перистальтики кишечника
Дельта-рецепторы	Спинальная и супраспинальная анальгезия; психотомиметическое действие: дисфория

Наиболее значимый для нормальных физиологических процессов и для аддиктив-ной патологии тип опиоидных рецепторов — ^-рецепторы. Они играют важную роль в процессах восприятия боли (ноцицепции) и обезболивания (антиноцицепции) и в других процессах физиологической регуляции. Именно воздействием на этот тип рецепторов объясняются болеутоляющие, психотропные и наркогенные эффекты многих опиоидов.

Высокая плотность ц-рецепторов отмечается в миндалине, nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus. В меньших количествах они обнаруживаются в префрон-тальных отделах коры большого мозга, гиппокампе, вентральной части tegmentum и ги­поталамусе.

Эндогенный агонист ц-рецепторов — fi-эндорфин, типичные экзогенные агонис-ты — морфин и его производные. Антагонисты ц-рецепторов и, следовательно, фарма­кологические антиподы наркотиков — это налоксон и налтрексон.

Подобно ц-рецепторам, к-рецепторы также принимают участие в процессах вос­приятия и регуляции боли. Максимальное количество к-реиепторов обнаруживается в nucleus accumbens и в миндалине, меньшие количества — в околоводопроводном сером веществе и латеральных ядрах гипоталамуса. Эндогенный агонист к-рецепторов — ди-норфин А, экзогенный агонист— буторфанол. К числу антагонистов к-рецепторов от­носятся бупренорфин и экспериментальный опиоид норбиналторфимин.

Помимо двух рассмотренных типов опиоидных рецепторов, 5-рецепторы и их ли-ганды тоже играют важную роль восприятии боли и обезболивании. С участием этого типа опиоидных рецепторов осуществляется также межнейронная передача дофамина, что имеет большое значение для формирования зависимости не только от опиоидов, но и от других ПАВ.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов 8-типа отмечена в области nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus и в миндалине. В меньших количествах они обнаруживаются в вентральной части pallidum, гипоталамусе и медиальных отделах префронтальной коры.

К эндогенным 5-агонистам относятся энкефалины и Р-эндорфин, в число экзоген­ных 5-агонистов входит эторфин. Мощный антагонист 8-рецепторов — эксперимен­тальный препарат налтриндол.

Систематика опиоидов

Лиганды опиоидных рецепторов бывают эндогенными (вырабатывающимися в орга­низме) и экзогенными (поступающими в организм извне). В настоящее время выделяют три типа эндогенных опиоидов: энкефалины (метионин-энкефалин или мет-энкефалин и лейцин-энкефалин или лей-энкефалин), эндорфины (Р-эндорфин, а-неоэндорфин и (3-неоэндорфин) и динорфины (динорфин А и динорфин В).

Систематика опиоидов

Отдельные семейства эндогенных опиоидов происходят от собственных полипеп­тидных предшественников, неидентичным образом (подобно местам их связывания) распределены в структурах ЦНС и других системах организма и имеют различное физи­ологическое предназначение.

Олигопептидный предшественник энкефалинов — проэнкефалин (обозначаемый в некоторых классификациях как проэнкефалин А). Энкефалины обнаруживаются в нервных образованиях органов пищеварительной системы, в симпатических ганглиях и мозговом веществе надпочечников, а также в структурах ЦНС, участвующих в восприя­тии и регуляции боли и, кроме того, формирующих т. н. церебральную «систему возна­граждения»: в гиппокампе, в области миндалины, в околоводопроводном сером веще­стве, в ростровентрикулярной части продолговатого мозга и в пластинах Рекседа.

Родоначальник всех эндогенных опиоидов, р-эндорфин происходит от проопиоме-ланокортина (ПОМК). Помимо этого пептида, ПОМК служит предшественником эндо­генному синтезу меланоцитостимулирующего гормона, адренокортикотропного гор­мона (АКТГ) и Р-липотропина. В-эндорфин секретируется гипофизом одновременно с АКТГ и проявляет максимальную среди эндогенных пептидов опиоидную активность, обнаруживая более высокую степень связывания с ц-рецеторами и менее выражен­ную — с 8-рецепторами. Р-эндорфин и неоэндорфины находятся в промежуточной и дистальной частях гипофиза, в дугоообразном ядре гипоталамуса, в ядре одиночного тракта, в гиппокампе, в околоводопроводном сером веществе и в области locus coeruleus.

Предшественником семейства динорфинов служит продинорфин (обозначаемый в ряде классификаций как проэнкефалин В). Продинорфин выступает в роли предшествен­ника не только динорфинов, но также лей-энкефалина, а-неоэндорфина и Р-неоэндор-фина. Динорфины обнаруживаются в тех же отделах ЦНС, что и другие эндогенные опиоиды, обладают выраженным сродством с опиоидными рецепторами к-типа и про­являют слабое взаимодействие с ц-рецепторами. Физиологическое значение динорфи­нов в настоящее время остается неясным. Можно высказать предположение, что с уча­стием этих веществ происходят некоторые психопатологические процессы у потребите­лей наркотических веществ.

Систематическое употребление экзогенных опиоидов (при опийной наркомании или ятрогенном развитии опиоидной зависимости) приводит благодаря механизму отрица­тельной обратной связи (negative biofeedback) к подавлению синтеза эндогенных опио-идных пептидов. С недостаточным синтезом эндорфинов (наряду с другими причина­ми) принято связывать возникновение отдельных патологических феноменов (в первую очередь аффективных расстройств), развивающихся в структуре абстинентных и пост­абстинентных состояний у больных опийной наркоманией.

Экзогенные опиоиды подразделяются по происхождению (природные, полусинте­тические, синтетические) и по типу фармакологического действия (полные и частичные агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты и препараты смешанного — агонист-антагонистического действия).

Разделение опиоидов по происхождению выглядит следующим образом.

A. Природные опиоиды (препараты снотворного мака и его отдельные алкалоиды):
опий; омнопон; морфин; кодеин; тебаин.

Б. Полу синтетические опиоиды: героин; гидрокодон; гидроморфон; оксикодон; оксиморфон; бупренорфин; эторфин.

B. Синтетические опиоиды: меперидин; метадон; LAAM; пропоксифен; фента-
нил; суфентанил; алфентанил; ремифентанил; пентазоцин; леворфанол; буторфанол;
налбуфин.

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Природные опиоиды. К этой категории относятся вещества, входящие в состав сно­творного или опийного мака (Papaver somniferum). Снотворный мак представляет собой однолетнее растение, происходящее из Среднего Востока и Юго-Восточной Азии. Мак культивируется или свободно произрастает во многих странах мира, преимущественно на Востоке. В зависимости от региона снотворный мак может иметь как высокое (в низких широтах), так и низкое (в высоких широтах) содержание алкалоидов.

Млечный сок, выделяющийся из надрезов незрелой семенной головки растения и быстро застывающий на воздухе с образованием бурой массы, получил название опия (от греческого опое, — растительный сок).

Опий может употребляться в готовом виде, подвергаться несложной химической модификации либо использоваться для экстракции отдельных алкалоидов (некоторые из них могут также химически видоизменяться для повышения наркогенности). Следует отметить, что классические технологии добывания опия во многих азиатских регионах отошли в прошлое, и в настоящее время маковые головки чаще всего подвергаются простой механической обработке с последующей экстракцией алкалоидов.

Опий содержит свыше 20 алкалоидов, подразделяющихся в химическом отношении на две группы: производные фенантрена и производные бензилизохинолона. Производ­ные фенантрена обладают сродством с опиоидными рецепторами и проявляют наркоти­ческие свойства. Опий содержит 3 вещества этой группы — морфин (9-20%), кодеин (0,5-2%) и тебаин (0,2-1,2%).

Тебаин обладает собственной опиоидной активностью и, кроме того, может исполь­зоваться в качестве предшественника в синтезе оксикодона, напоксоиа, а также вещества с чрезвычайно высокой наркотической активностью — эторфина (в соответствии с не­которыми оценками, по силе фармакологического действия эторфин более чем в 1000 раз превосходит морфин).

Производные бензилизохинолона не обладают наркотическими свойствами и, сле­довательно, не относятся к опиоидам. Примеры алкалоидов этой группы — папаверин (среднее содержание в опии-сырце — 1%), применяемый в медицине в качестве спазмо­литического средства, и носкапин (6%), не проявляющий центральных фармакологиче­ских эффектов, кроме умеренного противокашлевого действия.

Полусинтетические опиоиды. Основной представитель этой группы — героин (ди-ацетилморфин). Героин получают из морфина путем несложной химической реакции, приводящей к значительному возрастанию наркогенного потенциала этого наркотика по сравнению с исходным веществом.

К полусинтетическим опиоидам относятся также гидрокодон, гидроморфон. окси-кодон и оксиморфон. Эти вещества используются в качестве наркотических анальгети­ков и противокашлевых средств (в виде отдельных или комплексных препаратов) в США и, обладая наркогенными свойствами, нередко подвергаются немедицинскому потреб­лению. В России эти препараты не производятся и не применяются.

Синтетические опиоиды. Они главным образом получаются путем удаления от­дельных кольцевых структур из пентациклической фенантреновой молекулы морфина. Некоторые вещества этой группы, не имеющие структурного сходства с морфином (на­пример, метадон или LAAM), синтезируются другим способом. Большинство синтети­ческих опиоидов являются официальными лекарственными препаратами (исключение представляют некоторые производные фентанила) и находят применение в анестезио­логии.

Синтетические опиоиды довольно редко перераспределяются в сферу незаконного оборота наркотиков (к числу немногих исключений относится метадон — как официаль-

Систематика опиоидов

ный препарат, так и распространяемые российскими продавцами наркотиков кустарно изготовленные субстанции неуточненной химической принадлежности с метадонопо-добной активностью).

В соответствии с типом воздействия на специфические рецепторы, опиоиды подраз­деляются на агонисты, антагонисты, частичные агонисты и препараты смешанного (аго-нист-антагонистического) действия.

Опиоидами-агонистами называют вещества, действующие по принципу активации опиоидных рецепторов. Именно агонисты опиоидных рецепторов образуют категорию типичных наркотических анальгетиков, родоначальник и типичный представитель кото­рых — морфин. Героин (диацетилморфин) фармакологически неактивен, но его актив­ные метаболиты, втом числе и морфин, проявляют типичные агонистические эффекты. В эту же категорию входит метадон, широко используемый в заместительной терапии героиновой наркомании.

Антагонисты опиоидных рецепторов. Препараты этой группы связываются с опи-оидными рецепторами по типу конкурентного ингибирования и препятствуют связыва­нию и фармакологическому действию агонистов. При этом они имеют структурное сходство с опиоидами-агонистами. Антагонисты могут быть полными (налтрексон) или способны проявлять умеренную внутреннюю агонистическую активность, не имею­щую практического значения (налоксон). Антагонисты способны блокировать рецепто­ры по типу конкурентного ингибирования, препятствуя проявлению наркотических эф­фектов героина и других агонистов, и благодаря этому применяются в превентивной (противорецидивной) терапии опиоидной зависимости.

Частичные (парциальные) агонисты обладают ограниченным или т. н. субмакси­мальным действием на опиоидные рецепторы. Связываясь с рецепторами, они оказывают на них агонистическое влияние, но не такое выраженное, как полные агонисты. Агонисти-ческое действие препаратов этой группы проявляется при их изолированном введении или одновременном назначении с малыми дозами полных агонистов. На фоне действия больших доз полных агонистов парциальные агонисты проявляют антагонистическое дей­ствие. Способность частичных агонистов к антагонистическому влиянию при взаимодей­ствии с полными агонистами позволяет использовать эти препараты в качестве антидотов при передозировке наркотиков в условиях отсутствия опиоидных антагонистов. Антагони­стической активностью парциальных агонистов объясняется их способность усиливать симптомы абстинентного синдрома при назначении в ранней фазе острой отмены герои­на или других опиоидов. Типичный парциальный ц-агонист — бупренорфин.

Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия. Эти лекарствен­ные средства проявляют агонистическую активность в отношении одних типов опиоид­ных рецепторов и антагонистическую — в отношении других. Так, налбуфин выступает частичным агонистом к-рецепторов и антагонистом ц-рецепторов. Благодаря сметан­ному спектру опиоидной активности налбуфин действует обезболивающе за счет акти­вации к-рецепторов (агонистический эффект), но при этом устраняет супрессию внеш­него дыхания, вызванную влиянием ц-агонистов (антагонистический эффект). Антагони­стическими эффектами опиоидов смешанного типа объясняется способность препаратов этой группы провоцировать или усиливать синдром отмены наркотиков (например, ге­роина).

Фармакологическое действие парциальных агонистов и агонистов-антагонистов опи­оидных рецепторов характеризуется т. н. «потолочным эффектом» (ceiling effect), при котором увеличение дозы вещества выше определенного предела («потолка») не сопро­вождается увеличением степени обезболивания или нарастанием респираторной су-

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

прессии. «Потолочный эффект» в определенной (но не в полной) мере снижает риск летального угнетения дыхания при злоупотреблении и передозировке опиоидами этой группы.

Классификация опиоидов по типу взаимодействия с опиоидными рецепторами та­кова:

A. Агонисты опиоидных рецепторов: морфин; кодеин; меперидин; тримепери-
дин; метадон; LAAM (L-альфа-ацетилметадол); пропоксифен; фентанил; лоперамид;
гидрокодон; оксикодон; гидроморфон; оксиморфон.

Б. Частичные агонисты опиоидных рецепторов: бупренорфин.

B. Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия: пентазоцин;
буторфанол; налбуфин; налорфин; циклазоцин; дезоцин; мептазинол; пропирам; про-
фадел.

Г. Антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон; налтрексон; налмефен.

Исследования последних десятилетий позволили идентифицировать селективные агонисты и антагонисты отдельных субтипов опиоидных рецепторов. Например, налок-созон и налоксоназин являются избирательными антагонистами е,-рецепторов, не ока­зывающими влияния (в отличие от налоксона) на Е₂-рецепторы.

Помимо классификации на основе рассмотренных выше признаков, опиоиды под­разделяются на официальные и запрещенные.

Официальные опиоиды изготавливаются промышленным способом, соответству­ют принятым стандартам качества и разрешены к применению с медицинскими целями в качестве наркотических анальгетиков, противокашлевых препаратов или средств заме­стительной терапии в лечении наркотической зависимости. При этом они. подобно за­прещенным наркотикам, могут перераспределяться в сферу незаконного оборота ПАВ, ими могут злоупотреблять, и они способны вызывать зависимость при повторном упо­треблении.

Запрещенные («уличные») опиоиды имеют естественное происхождение, а также получаются полусинтетическим путем либо синтезируются с помощью различных (от кустарных до сложных лабораторных) технологий и предназначены для индивидуально­го потребления или для распределения в сфере незаконного оборота ПАВ.

Пример синтетических опиоидов, специально изготавливаемых для распределения в среде потребителей наркотиков, — такие производные фентанила (официнального опи-оида, применяемого в анестезиологии), как 3-метилфентанил («белый китаец», «china white») и триметилфентанил. Эти наркотики обладают очень высокими наркогенными свойствами и крайне малой терапевтической широтой (диапазоном между дозой, вызы­вающей типичные фармакологические эффекты, и смертельной дозой). Последнее каче­ство определяет высокую частоту летальных передозировок при злоупотреблении фен-танилом и его производными. Как правило, появление высоконаркогенных производных фентанила на рынке незаконного оборота ПАВ носит характер отдельного «вброса», его признаками служат локализованная «залповая» вспышка смертей в среде потребителей наркотиков. Подобные случаи, по устным данным Е, М. Крупицкого (2004) и О. Л. Шмид­та (2004), зарегистрированы в последние годы в нескольких поселках Ленинградской и Мурманской областей Российской Федерации.