Синтез других стероидов
В 1949 году молодой человек по имени Карл Джерасси, эмигрировавший в США из Австрии, поступил на работу в компанию “Синтекс” в Мехико. Он только что защитил в Университете Висконсина диссертацию, посвященную химическому превращению тестостерона в эстрадиол. Компания стремилась найти способ превращения имевшегося теперь в изобилии прогестерона в кортизон — один из 28 гормонов, выделенных из коры надпочечников (внешней части надпочечной железы, примыкающей к почкам). Это мощный противовоспалительный агент, который используется для борьбы с ревматоидным артритом. Подобно другим стероидам, в тканях животных кортизон присутствует в очень малых количествах. Его удавалось получить в лабораторных условиях, однако обходилось это очень недешево. Синтез включал в себя 32 стадии, а исходное соединение — дезоксихолевую кислоту — выделяли из желчи крупного рогатого скота, и в изобилии ее никогда не было.
Используя деградацию Маркера, Джерасси нашел гораздо более дешевый способ получения кортизона из растительного источника, например из диосгенина. Основная проблема в синтезе кортизона заключается в присоединении двойной связью кислорода по положению 11 в кольце C, поскольку в желчных кислотах и половых гормонах это положение в молекуле свободно.
Кортизон. Стрелкой показана связь C=O в положении 11.
Позднее был найден способ присоединения кислорода в этой позиции с помощью плесени Rhizopus nigricans. Сочетание химических реакций с микробиологическим процессом позволило осуществить синтез кортизона из прогестерона всего за восемь стадий — одну микробную и семь химических.
После успешного синтеза кортизона Джерасси получил из диосгенина эстрон и эстрадиол, в результате чего компания “Синтекс” превратилась в мирового лидера в производстве гормонов и стероидов. Следующей задачей Джерасси стал синтез прогестина — соединения, которое обладает свойствами прогестерона, но пригодно для перорального приема. Речь не шла о создании противозачаточных таблеток. В то время прогестерон, который уже был доступен по разумной цене (менее доллара за грамм), использовался для предотвращения выкидыша у женщин, у которых уже была неудачная беременность. Препарат прогестерона нужно было вводить с помощью инъекций в достаточно высоких дозах. Джерасси изучил литературу по этому вопросу и пришел к выводу, что введение в кольцо D группы с тройной связью углерод-углерод, возможно, позволит принимать препарат перорально. Кроме того, в одном исследовании упоминалось, что удаление СН3-группы (углерода с номером 19) повышает активность других родственных прогестерону молекул. Молекула, которую Джерасси и его коллеги синтезировали и запатентовали в ноябре 1951 года, оказалась в восемь раз активнее прогестерона. Новое вещество, которое можно было принимать перорально, назвали норэтиндроном (приставка “нор” относится к отсутствующей СН3-группе).
Сравнение структуры прогестерона и синтетического прогестина норэтиндрона
Критики контрацепции указывали на то, что эти таблетки придумали мужчины, а принимать их должны женщины. Это верно: химики, участвовавшие в создании этих молекул, были мужчинами, однако, как позднее заметил Джерасси (его иногда называют “отцом контрацепции”): “Мы и думать не думали, что это вещество в итоге станет активным компонентом почти половины контрацептивов, применяемых во всем мире”. Норэтиндрон исходно предназначался для гормонального поддержания беременности или нормализации менструального цикла, особенно у женщин с большой потерей крови при менструации. Но в начале 50-х годов при активном участии двух женщин этот препарат превратился из ограниченно применяемого средства для борьбы с бесплодием в неотъемлемый элемент каждодневной жизни миллионов женщин.
“Матери контрацепции”
Основательница Международной федерации планирования семьи Маргарет Сэнгер в 1917 году угодила в тюрьму за то, что в своей бруклинской клинике выдавала иммигранткам противозачаточные таблетки. Всю жизнь она свято верила в право женщин распоряжаться своим телом. Кэтрин Маккормик была одной из первых женщин, получивших ученую степень по биологии в Массачусетском технологическом институте. После смерти мужа она унаследовала крупное состояние. Она знала Маргарет Сэнгер более тридцати лет и даже помогала ей контрабандой ввозить в США противозачаточные диафрагмы, не говоря уже о финансовой помощи. Обеим женщинам уже было за семьдесят, когда они приехали в город Шрусбери в Массачусетсе для встречи с Грегори Пинкусом — специалистом в области фертильности и одним из основателей небольшой некоммерческой организации под названием Вустерский фонд экспериментальной биологии. Сэнгер поставила перед Пинкусом задачу создать безопасное, дешевое и эффективное “совершенное противозачаточное средство”, которое можно глотать, как аспирин. Маккормик помогла деньгами: в следующие пятнадцать лет она потратила на это более трех миллионов долларов.
Сначала Пинкус и его коллеги из Вустерского фонда проверили, действительно ли прогестерон блокирует овуляцию. Работа была проделана на кроликах. Однако после встречи с Джоном Роком из Гарвардского университета Пинкус понял, что опыты на людях дают такие же результаты. Рок был гинекологом и занимался проблемой бесплодия. Он использовал для лечения бесплодия прогестерон, так как убедился в том, что прекращение инъекций прогестерона (действие которого блокировало овуляцию на несколько месяцев) повышало вероятность зачатия.
В 1952 году в Массачусетсе действовал очень строгий закон о контроле над рождаемостью — один из самых строгих в США. Принимать контрацептивы было можно, однако выставлять, продавать, назначать и предоставлять противозачаточные средства, даже распространять информацию о них, считалось уголовным преступлением. Этот закон действовал до марта 1972 года. Учитывая обстоятельства, ясно, что Рок с большой осторожностью объяснял пациентам смысл инъекций прогестерона. Однако поскольку данный метод лечения бесплодия пока еще был экспериментальным, требовалось осознанное согласие пациенток. Прекращение овуляции объяснялось им как временный побочный эффект лечения, направленного на повышение вероятности зачатия.
Рок и Пинкус подозревали, что инъекции даже больших доз прогестерона не могут иметь длительное контрацептивное действие. Пинкус связался с фармацевтическими компаниями: существует ли аналог прогестерона, который был бы сильнее его и мог применяться перорально? И получил ответ: в настоящее время существует два прогестина, которые удовлетворяют его требованиям. Чикагская фармацевтическая компания “Г. Д. Серл” запатентовала молекулу, очень похожую на ту, которую Джерасси синтезировал для “Синтекса”. Их препарат, норэтинодрел, отличался от норэтиндрона только положением одной двойной связи. Считается, что активным веществом является норэтиндрон. По-видимому, под действием желудочного сока положение двойной связи в молекуле норэтинодрела меняется и он превращается в свой структурный изомер (соединение с той же формулой, но с другим расположением связей или атомов) — норэтиндрон.
Различие между молекулами норэтинодрела (компания “Г. Д. Серл”) и норэтиндрона (компания “Синтекс”) заключается в положении двойной связи (показано стрелками)
На каждое соединение был получен патент. Было известно, что в организме одно вещество превращается в другое, но вопрос о нарушении прав никогда не вставал.
Пинкус опробовал оба соединения, исследуя их способность подавлять овуляцию у кроликов. Единственным побочным действием препаратов оказалось отсутствие крольчат. В то же время Рок начал осторожно испытывать норэтинодрел, получивший название эновид, на своих пациентках. Ему по-прежнему приходилось придерживаться версии о том, что он занимается исследованием проблемы бесплодия и нарушением менструального цикла (что, впрочем, отчасти было правдой). Пациентки по-прежнему обращались к нему за помощью по поводу той же самой проблемы, и он продолжал проводить тот же эксперимент, что и раньше: на несколько месяцев блокировал овуляцию, поскольку после этого вероятность зачатия повышалась, по крайней мере, у некоторых женщин. Однако теперь он использовал синтетический прогестин, который назначали перорально и в меньших дозах, чем синтетический прогестерон. Восстановление фертильности, по-видимому, происходило с такой же вероятностью. Наблюдение за пациентками показало, что эновид со стопроцентной эффективностью подавляет овуляцию.
Теперь пришло время испытаний в условиях практической работы. Их удалось провести в Пуэрто-Рико. Критики обвинили инициаторов “Пуэрториканского эсперимента” в том, что испытания были якобы проведены на бедных и необразованных женщинах, которые не понимали их сути. Однако по части информированности о средствах контрацепции жители Пуэрто-Рико значительно опережали жителей штата Массачусетс. Хотя основное население Пуэрто-Рико составляют католики, еще в 1937 году (на 35 лет раньше, чем в Массачусетсе) местные законы были изменены так, что распространение контрацептивов перестало считаться преступлением. Здесь существовали клиники, занимавшиеся вопросами планирования семьи (так называемые дородовые клиники), а местные врачи и медицинский персонал поддерживали идею о проведении полевых испытаний пероральных противозачаточных препаратов.
Отобранных для испытаний женщин подвергли тщательному осмотру. Возможно, они были бедными и необразованными, но при этом трезво смотрели на вещи. Скорее всего они не знали деталей женского гормонального цикла, но зато хорошо понимали сложности, связанные с наличием большого количества детей. Для 36-летней матери тринадцати детей, живущей натуральным хозяйством и ютящейся со своей семьей в двухкомнатной лачуге, любой возможный негативный эффект от приема противозачаточных таблеток казался меньшим злом, чем очередная нежелательная беременность. В 1956 году в Пуэрто-Рико не было недостатка в добровольцах. Не было его и во время следующих испытаний, проведенных на Гаити и в Мехико.
В целом в испытаниях приняло участие более двух тысяч женщин. Неудача в предотвращении беременности наблюдалась лишь в 1 % случаев (аналогичный показатель для других форм контрацепции составлял от 30 до 40 %). Клинические испытания перорального противозачаточного препарата прошли успешно. Задача, поставленная двумя пожилыми женщинами, серьезно обеспокоенными проблемой прав женщин, оказалась выполнимой. По иронии судьбы, если бы эти испытания проводились в Массачусетсе, само информирование участниц о целях эксперимента было бы незаконным.
В 1957 году Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств разрешило использовать препарат эновид для нормализации менструального цикла. Хотя контрацептивные свойства препарата стали известны всем, власти считали, что женщины вряд ли будут принимать какие-либо таблетки ежедневно и что их, кроме того, отпугнет сравнительно высокая цена препарата (месячный курс стоил около десяти долларов). Через два года после правительственного разрешения около полумиллиона женщин принимали эновид “для нормализации месячного цикла”.
Компания “Г. Д. Серл” подала заявку на разрешение применения эновида в качестве противозачаточного препарата, и в 1960 году получила разрешение. К 1965 году около четырех миллионов американок сидели “на пилюлях”, а через двадцать лет около восьмидесяти миллионов женщин во всем мире пользовались молекулами, полученными благодаря экспериментам Маркера с мексиканским ямсом.
Во время испытаний в Пуэрто-Рико суточная доза препарата составляла десять миллиграммов (это еще один пункт, в связи с которым эти испытания до сих пор подвергаются критике), однако позднее она была снижена до пяти, а затем до двух миллиграммов, и даже меньше. Оказалось, что добавление к синтетическому прогестину небольшой дозы эстрогена снижает нежелательное побочное действие препарата (увеличение массы тела, тошноту, внутренние кровотечения и перепады настроения). К 1965 году созданная “Синтексом” молекула норэтиндрон, выпускавшаяся по лицензии компаниями “Парк-Дэвис” и “Орто” (подразделение “Джонсон и Джонсон”), доминировала на рынке противозачаточных препаратов.
А почему не были созданы противозачаточные таблетки для мужчин? В создании пилюль ключевую роль сыграли две женщины — Маргарет Сэнгер (чья мать скончалась от чахотки в возрасте пятидесяти лет, имела одиннадцать детей и перенесла несколько выкидышей) и Кэтрин Маккормик. Обе они были уверены в том, что контролировать рождаемость должны женщины. Вряд ли они стали бы бороться за создание средств контрацепции для мужчин. Но если бы создатели первых противозачаточных таблеток синтезировали вещество, которое должны были принимать мужчины, разве не стали бы их критиковать за то, что “химики-мужчины создали метод, позволяющий мужчинам контролировать рождаемость”? Это вполне возможно.
На самом деле сложности создания противозачаточных таблеток для мужчин объясняются биологическим фактором. Норэтиндрон и другие синтетические прогестины лишь имитируют естественный сигнал прогестерона к остановке овуляции. У мужчин гормональный цикл отсутствует. Остановить на длительный срок образование миллионов сперматозоидов, которое происходит ежедневно, гораздо сложнее, чем предотвратить развития яйцеклетки один раз в месяц.
До сих пор ведутся исследования, направленные на создание мужских противозачаточных пилюль, что связано с потребностью равноправного разделения ответственности в вопросах деторождения. Один негормональный способ контрацепции заключается в использовании госсипола — токсичного полифенола, экстрагируемого из хлопкового масла (мы упоминали о нем в главе 7).
Госсипол
В 70-х годах XX века в Китае были проведены исследования, которые показали, что госсипол подавляет образование сперматозоидов, однако было неизвестно, обратимо ли это действие, и, кроме того, прием госсипола сопровождался снижением уровня калия в крови, что вызывало нарушение сердечного ритма. Недавние исследования, проведенные в Китае и в Бразилии, показали, что при использовании малой дозы препарата (от 10 до 12,5 мг в сутки) это побочное действие минимизировано. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования возможностей применения данного вещества.
Какие бы новые, более совершенные методы контроля рождаемости ни появились в будущем, вряд ли они изменят общество так, как это сделали пилюли. Пока они не получили повсеместного распространения. До сих пор ведутся дебаты по поводу того, не противоречит ли их применение принципам морали, не разрушает ли семейные ценности и не вызывает ли проблем со здоровьем, особенно если принимать их долгое время. Однако не приходится сомневаться в том, что главное изменение, произошедшее в обществе в связи с рождением пилюль — появление у женщин возможности контролировать рождение детей, — привело к настоящей революции. За последние сорок лет в тех странах, где норэтиндрон и подобные ему вещества получили широкое распространение, значительно сократилась рождаемость. Женщины стали в среднем образованнее и начали работать наравне с мужчинами. Политика, бизнес и торговля уже давно не являются исключительно мужскими занятиями.
Норэтиндрон — это не просто противозачаточный препарат. Его появление способствовало тому, что женщины смогли говорить открыто не только о проблемах деторождения и контрацепции, но и о раке груди, насилии в семье, инцесте. За малое время в нашем сознании произошли невероятные изменения. Женщины по-прежнему воспитывают детей и занимаются семьей, но при этом также руководят государствами, управляют истребителями, выполняют хирургические операции на сердце, участвуют в марафоне, летают в космос, возглавляют компании и ходят в кругосветные плавания.
Глава 12
Колдовские молекулы
Одна группа химических веществ сыграла роковую роль в судьбах сотен тысяч людей, живших в период с середины XIV почти до конца XVIII века. Мы уже не сможем точно узнать, сколько людей почти в любой стране Европы было сожжено на костре, повешено или подвергнуто пыткам в связи с обвинением в колдовстве. Оценочные данные колеблются от сорока тысяч до нескольких миллионов. В колдовстве обвиняли мужчин, женщин, детей, аристократов, крестьян и священников, но чаще всего подозрение падало на женщин, особенно бедных и пожилых. Существует множество версий, почему именно женщины часто становились жертвами истерии и заблуждений. Мы попытаемся показать, что в их бедах немалую роль сыграли некоторые химические вещества.
Вера в магию и колдовство была элементом человеческой культуры задолго до начала средневековой охоты на ведьм. Резным женским фигуркам, относящимся к каменному веку, по-видимому, приписывали магическую власть над плодородием. Мифы и легенды древних народов населяют божества в облике животных, чудовища, колдуны, привидения, гоблины, полулюди-полуживотные, бестелесные духи лесов, неба, озер, океанов и земных глубин. Дохристианская Европа в этом смысле не была исключением.
По мере распространения христианства в Европе многие языческие символы и торжества включались в церковные ритуалы и празднования. Мы до сих пор 31 октября празднуем Хэллоуин (древний кельтский праздник мертвых, знаменующий момент наступления зимы), несмотря на то, что христианская церковь, чтобы отвлечь людей, постановила праздновать 1 ноября праздник Всех Святых. Канун Рождества совпадает с древнеримским праздником Сатурналий[17]. Рождественские елки и многие другие символы (ветки остролиста, плющ и свечи), которые мы связываем с Рождеством, исходно были языческими символами.
Расплата за опыт
До 50-х годов XIV века к колдовству относились как к практическому элементу волшебства, необходимому для управления силами природы в чьих-либо интересах. Обычным делом было заклинание духов и использование чар для защиты людей и урожая, для обеспечения нужного исхода событий. В большинстве стран Европы волшебство было обычным элементом жизни людей, и использование колдовских чар считалось преступлением только тогда, когда кому-либо был причинен вред. Жертвы малефиция (лат. maleficium — злодеяние, вред), то есть злых чар, имели право на юридическую защиту от колдуна, но если они не могли доказать его вину, то сами должны были уплатить штраф и несли судебные издержки. Так удавалось избежать возведения ложных обвинений. Колдунов редко приговаривали к смерти. Колдовство не было ни организованным видом религии, ни оппозицией религии. Никакой организации колдунов не существовало вовсе. Колдовство было просто частью фольклора.
Однако в середине XIV века отношение к колдовству изменилось. Христианство не боролось с магией, которую санкционировало само (в форме чудес). Однако колдовство, осуществленное вне церкви, воспринималось как дело рук сатаны, а колдуньи состояли с ним в сговоре. Инквизиция — особый суд, учрежденный католической церковью в 1233 году для борьбы с ересью, особенно на юге Франции, — впоследствии занялась и колдунами. Некоторые историки считают, что, поскольку с ересью к этому времени было практически покончено, инквизиция искала себе новые жертвы. В Европе было множество потенциальных ведьм. Поэтому и доходы инквизиции (которые она делила со светскими властями) от конфискации имущества обвиненных в колдовстве могли быть немалыми. Вскоре людей начали обвинять не за то, что они исполняли волю дьявола, но за то, что они вошли с ним в сговор.
Это преступление считалось настолько ужасным, что к середине XV века ведьм перестали судить по обычным законам. Наличие обвинения само по себе считалось доказательством вины. Пытки не только допускались, но были совершенно обычным делом: признание без пыток считалось ненадежным (сегодня такая точка зрения кажется странной).
Злодеяния, которые приписывали ведьмам (оргии, секс с демонами, полеты на метле, убийство и поедание детей), в большинстве своем выходили за рамки рационального, однако люди верили в них. Около 90 % обвиненных в колдовстве составляли женщины, а в роли обвинителей выступали и женщины, и мужчины. До сих пор обсуждается вопрос о том, не являлось ли причиной охоты на ведьм параноидальное стремление наказать женщин за их сексуальность. Какое бы несчастье ни случилось (наводнение, засуха, недород), не было недостатка в очевидцах, которые утверждали, что видели некую женщину (или женщин), участвовавшую в шабаше с демонами или летавшую по округе в сопровождении своего домашнего животного (злобный дух в обличье, например, кота).
Мания охватила в равной степени как католические, так и протестантские страны. В апогее истерической погони за ведьмами (1500-е — 1650-е годы) в некоторых швейцарских деревнях почти не осталось женщин. В нескольких деревеньках в Германии почти все жители были сожжены на кострах. Только в Англии и в Голландии эта маниакальная охота не приобрела таких широких масштабов. Английские законы не допускали применения пыток, поэтому женщин, обвиненных в колдовстве, подвергали испытанию водой. Их связывали и бросали в пруд: колдуньи выплывали, и их вешали. Если же женщина тонула, ее объявляли невиновной. Для семьи это служило утешением, для самой утопленницы — разумеется, нет.
Мания угасала медленно, а между тем повсеместное истребление людей начинало грозить экономическому благосостоянию Европы. Феодализм уходил в прошлое, приближалась эпоха Просвещения, и голоса отважных мужчин и женщин, которые, не убоявшись дыбы или костра, выступали против сумасшествия, охватившего на несколько столетий практически всю Европу, стали раздаваться все чаще. В последний раз в Голландии ведьму казнили в 1610 году, а в Англии — в 1685 году. В Скандинавии последних колдуний (85-летних) сожгли на костре в 1699 году. В основу обвинения легли показания маленьких детей, уверявших, что летали с ними на шабаш.
В XVIII веке обвиняемых в колдовстве официально прекратили преследовать: в Шотландии — с 1727 года, во Франции — с 1745 года, в Германии — с 1775 года, в Швейцарии — с 1782 года, в Польше — с 1793 года. Однако при том, что церковь и правительство больше не отправляли ведьм на костер, люди не смогли быстро избавиться от страха и отвращения к колдовству. В отдаленных сельских уголках эти предрассудки существовали еще долго, и те, кого подозревали в колдовстве, могли кончить очень плохо, пусть расправа и не была санкционирована властями.
Изразец из делфтского фарфора (Голландия, первая половина XVIII века), изображающая испытание водой. Женщина справа утонула, поэтому ее объявят невиновной. Плывущую женщину слева поддерживают руки сатаны. Теперь ее вина доказана, и ее заживо сожгут на костре. Коллекция Хорвата, Ванкувер
Многие обвиненные в колдовстве женщины были знахарками, то есть знатоками местной флоры, и умели растениями лечить людей и избавлять их от боли. Кроме того, считалось, что они умеют готовить любовное зелье, изгонять духов и снимать порчу. Реальные лечебные свойства некоторых трав считались таким же чудом, как и заклинания и ритуалы, сопровождавшие приготовление отваров или примочек.
Использование лекарственных трав как тогда, так и сейчас, было делом рискованным. В разных частях растений содержатся разные количества активных веществ; растения, собранные в разных местах, могут различаться по силе действия. Наконец, в разное время года содержание активных компонентов в растениях тоже изменяется. Снадобья из одних растений не приносят ощутимой пользы, в то время как другие могут содержать очень эффективные, но и довольно ядовитые вещества. Эффективные компоненты растений, безусловно, сыграли свою роль в том, что знахарок зачастую считали колдуньями, а чудодейственные свойства активных молекул в конечном итоге стали причиной смерти этих бедных женщин. Самых опытных знахарок обвиняли в колдовстве в первую очередь.