Сем. капустные - Brassicaceae

± дайте определения фармацевтических понятий «подлинность» и « измельченность»;

Подлинность – это соответствие исследуемого объекта наименованию, под которым он поступил на анализ.

Измельченность Л РС – уменьшение (измельчение) ЛРС до определенной степени в соответствии с размерами указанными в соответствующей НТД и частным статьям ГФ. Как правило, листья и трава измельчаются до 7 мм. Листья толокнянки, брусники, эвкалипта - до 3 мм. Стебли, корни, корневища, коры - в основном до 7 мм. Цветки не измельчаются. Плоды и семена - до 0,5 мм.

± опишите внешние признаки сырья и признаки в анатомическом строении, используемые для установления подлинности сырья;

Однолетнее травянистое растение высотой 50-60 см со всеми признаками семейства капустных. Стебли одиночные, простые или ветвистые. Прикорневые листья в розетке, от цельных до перистораздельных, с зубчатыми лопастями. Стеблевые листья очередные, сидячие, чаще цельные, уменьшающиеся к верхушке. Венчик цветка белый. Цветки в верхушечных кистях. Плод - сильно сплюснутый, двустворчатый, обратнотреугольный стручочек на длинной плодоножке, с узкой перегородкой, поэтому растение называют "сумкой" или "балалайкой". Семена овальные, сплюснутые, желто-коричневые. Цветет с марта и почти все лето. Плоды созревают с мая до начала заморозков.

± приведите название действующего вещества;

Трава содержит витамины. Наибольшее содержание их приходится на фазу цветения: аскорбиновой кислоты 1050 мг%, витамина K до 11 мг%, каротиноидов до 23 мг%. Кроме того, растение содержит рамногликозид гиссопин, флавоновый гликозид диосмин, органические кислоты (бурсовая, лимонная, фумаровая, яблочная и винная), дубильные вещества, инозит, аминокислоты (холин, ацетилхолин), тирамин, гистамин, значительные количества солей калия (в золе до 40%) и соединения, содержащие серу. В семенах найдено жирное масло (до 28%) и небольшое количество эфирного, аллил-горчичного масла.

± укажите фармакотерапевтическую группу лекарственных средств, получаемых из сырья пастушьей сумки, перечислите препараты и показания для их применения в медицине.

Галеновые препараты пастушьей сумки обладают кровоостанавливающими свойствами. На процесс свертывания крови они действуют антагонистично дикумарину. Полагают, что гемостатическое действие пастушьей сумки обусловлено витамином K. Препараты пастушьей сумки усиливают тонус и моторику мускулатуры матки кролика, а также перистальтику кишечника, что связывают с ацетилхолином. Галеновые формы растения расширяют периферические сосуды, оказывают некоторое гипотензивное действие. Листья растения обладают фитонцидной активностью. Для клинической практики представляет интерес высокое содержание калия в растении.

Лекарственные средства. Трава резаная в упаковке, настой, жидкий экстракт.

Применение. В основном ее применяют при маточных кровотечениях, так как пастушья сумка сочетает в себе способность сокращать мускулатуру матки, активизировать свертывающую систему крови и повышать свертываемость крови. Жидкий экстракт и настои травы пастушьей сумки применяют при маточных кровотечениях после абортов и родов, при ювенильных кровотечениях и обильных кровотечениях в климактерическом периоде, кровотечениях на почве фибромиомы матки, воспалительных и дисгормональных процессов. Пастушья сумка входит в состав официнального кровоостанавливающего сбора, содержащего траву хвоща полевого. Ее применяют также в виде отвара с дубовой корой при туберкулезе легких с кровохарканьем, отвар готовят из смеси растительных продуктов 2:1. Пастушья сумка показана при желудочно-кишечных кровотечениях, особенно при кровотечениях, связанных с нарушением функции печени и недостаточной выработки протромбина, при передозировке антикоагулянтов непрямого действия. В урологической практике пастушью сумку включают в сборы лекарственных растений для лечения больных пиелонефритами, циститами, мочекаменной болезнью, как кровоостанавливающее средство и для восполнения потерь солей калия.

Настои из травы пастушьей сумки назначают как легкое гипотензивное средство, наиболее эффективно применение свежего сока травы по 20-30 капель 4-5 раз в день.

2. Сырье трава пастушьей сумки используется для получения жидкого экстракта:

± дайте определение и сравнительную характеристику жидким экстрактам (состав, стабильность и др.) в ряду экстракционных фитопрепартов;

Экстракты – это концентрированные препараты жидкой, твёрдой или густой консистенции, которые обычно получают из высушенного растительного или животного сырья [ГФХІ изд.].

Экстрактами наз. концентрированные вытяжки из растительного материала, полученные в соотношении 1:1 или в меньшем количестве. Экстракты – это извлечения, концентрация действующих веществ в которых соответствует концентраций их в растительном материале или значительно выше.

В зависимости от характера экстрагента экстракты бывают:

1. водные – aquosa;

2. спиртовые – spirituosa;

3. эфирные – aetherea;

4. масляные – oleosa.

В зависимости от агрегатного состояния экстракты классифицируются на:

1. Жидкие– fluida – спиртовые, водно-спиртовые извлечения, полученные в соотношении 1:1,

2. Густые– spissa – водные, спиртоводные или эфирные извлечения, имевшие вид густой темной массы, не выливающейся из сосуда, а тянущейся за шпателем в виде тонкой нити. Содержат 15-25% влаги.

3. Сухие– sicca – водное, спиртовые или водно-спиртовые извлечения. Сыпучие порошки или пористые губчатые массы, содержащие около 5% влаги.

Жидкие экстракты – это препараты, в которых, как правило, одна часть по массе или объёму эквивалентна одной части исходного высушенного лекарственного сырья. Эти препараты стандартизуют, если необходимо, так, чтобы они соответствовали требованиям относительного содержания растворителя, действующих веществ или сухого остатка. [ГФУ І изд.]

К жидким экстрактам могут быть введены соответствующие антимикробные консерванты.

Жидкие экстракты нашли широкое распространение в фармацевтической промышленности, так как имеют следующие преимущества:

1. Одинаковые соотношения между действующими веществами, содержащимися в лекарственном сырье и в готовом препарате;

2. Удобство в отмеривании в условиях аптек бюретками и пипетками;

3. Возможность получения без применения выпаривания позволяет получить жидкие экстракты, содержащие летучие вещества (эфирные масла).

К недостаткам жидких экстрактов относятся:

1. Насыщенность их сопутствующими веществами, извлеченными из растительного сырья;

2. Появление осадков при незначительных понижениях температуры или частичном испарении спирта;

3. Необходимость в герметической укупорке и хранении при температуре 15-20°С;

4. Жидкие экстракты содержат большие объемы экстрагента, ввиду чего являются малотранспортабельными препаратами.

± опишите технологию получения, возможные методы экстрагирования и способы очистки извлечений;

Жидкие экстракты получают методами перколяции, реперколяции (в различных вариантах), растворением густых и сухих экстрактов. Лучшие по качеству жидкие экстракты получают при использовании методов приготовления, исключающих упаривание.

Перколяция в производстве жидких экстрактов на стадиях набухания и настаивания ничем не отличается от перколяции в производстве настоек. На стадии собственно перколяции процесс проводится аналогично и с той же скоростью, как для настоек. Отличие состоит в сборе готовых извлечений. Для жидких экстрактов извлечения разделяют на две порции. Первую порцию в количестве 85% по отношению к массе сырья собирают в отдельную емкость. Затем ведут перколяцию в другую емкость до полного истощения сырья. При этом получают в 5-8 раз (по отношению к массе загруженного в перколятор сырья больше слабых вытяжек, которые называют “отпуском”. Этот “отпуск” упаривают под вакуумом при температуре 50-60°С до 15% по отношению к массе сырья, загруженного в перколятор. После охлаждения сгущенный остаток растворяют в первой порции извлечения. Получают вытяжки в соотношении 1:1 по отношению к сырью.

Реперколяция, т.е. повторная (многократная) перколяция, позволяющая максимально использовать растворяющую способность экстрагента, получить концентрированные извлечения при полном истощении сырья. Во всех случаях процесс проводят в нескольких перколяторах (от 5-ти до 10-ти), которые работают во взаимосвязи, в так называемой батарее перколяторов. В этой батарее слив готового продукта проводят из “головного” перколятора, в котором всегда свежее сырье, а свежий экстрагент подают в “хвостовой” перколятор, в котором самое истощенное сырье. Извлечениями из “хвостового” перколятора обрабатывают сырье в предыдущем перколяторе, и так во всей батарее – последующее сырье экстрагируется извлечениями, полученными из предыдущих перколяторов. Таким образом, от 1-го до последнего перколятора в батарее осуществляется противоток сырья и экстрагента. По мере истощения сырья изменяется положение “головного” и “хвостового” перколяторов.

Существуют различные варианты реперколяции с делением сырья на равные и неравные части, с закопченным и незаконченным циклом. Некоторые из них позволяют получить концентрированные вытяжки без последующего упаривания.

Реперколяция с делением сырья на равные части с незаконченным циклом.

Первую порцию сырья, предназначенную для загрузки, предварительно замачивают равным пли половинным объемом экстрагента, по отношению к массе сырья. После набухания в течение 4-6 ч материал укладывают в перколятор 1 и настаивают 24 ч с двойным по отношению к массе сырья объемом экстрагента. По истечении указанного времени проводят перколирование до полного истощения сырья с разделением вытяжек на первую порцию в количестве 80% по отношению к массе сырья, которую считают готовым продуктом; вторую порцию (менее концентрированные извлечения) – в количестве, равном массе сырья и предназначенную для намачивания сырья для 2-го перколятора; третью порцию - второй отпуск, в двукратном количестве по отношению к массе сырья и предназначенный для настаивания сырья во 2-м перколяторе; четвертую порцию – третий отпуск в количестве, примерно в 6 раз превышающий массу сырья и предназначенный для экстрагирования (перколирование) сырья во втором перколяторе. Из 2-го перколятора получают 100% готового продукта по отношению к массе сырья в перколяторе и собирают отпуски для работы с сырьем в следующем перколяторе. Из последнего перколятора получают 100% готового продукта и отпуски, которые используют для обработки следующей партии аналогичного сырья. Все порции готового продукта, полученные из каждого перколятора, объединяют.

± укажите показатели качества жидкого экстракта и методики их анализа;

Стандартизуют жидкие экстракты по:

· содержанию этанола, определение которого проводят дистилляционным методом, приведенным в ГФ ХI

· содержанию действующих веществ. Используются различные методы количественного анализа (физико-химические, титритометрические и т.д.)

· сухому остатку. 5 мл жидкого экстракта помещают во взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане и сушат 3 ч. при (102.5 2.5) С, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин. и взвешивают.

· плотности. Чистый сухой пикнометр взвешивают с точностью до 0.0002 г, заполняют с помощью маленькой воронки очищенной водой немного выше метки, закрывают пробкой и выдерживают в течение 20 минут в термостате, в котором поддерживают постоянную температуру воды 20 C с точностью до 0.1 С. При этой температуре уровень воды в пикнометре доводят до метки, быстро отбирая излишек воды при помощи пипетки или свернутой в трубку полоской фильтровальной бумаги. Пикнометр снова закрывают пробкой и выдерживают в термостате еще 10 мин., проверяя положение мениска по отношению к метке. Затем пикнометр вынимают из термостата, фильтровальной бумагой вытирают внутреннюю поверхность горлышка пикнометра, а также весь пикнометр снаружи, оставляют под стеклом аналитических весов в течение 10 мин. и взвешивают с той же точностью. Пикнометр освобождают от воды, высушивают, споласкивая последовательно этанолом и эфиром (сушить пикнометр путем нагревания не допускается), удаляют остатки эфира продуванием воздуха, заполняют пикнометр испытуемой жидкостью и затем производят те же операции, что и с очищенной водой. Плотность Р (г / куб. см) вычисляют по формуле : Р20 = [[(M2 - М) *0.99703] / (M1 - M)] + 0,0012, где М - масса пустого пикнометра, г;M1 - масса пикнометра с очищенной водой, г; М2 - масса пикнометра с испытуемой жидкостью, г;

± В аптекугородской больницы поступило требование на изготовление раствора папаверина гидрохлорида 2.0% для инъекций: может ли РПО аптеки изготовить раствор папаверина гидрохлорида во флаконах?

РПО может изготовить данную пропись при наличии всех необходимых ингредиентов, а также соответствующих условий для изготовления раствора (асептический блок, автоклав и т.д.)

± В тот же день аптека получила ампулы с раствором папаверина гидрохлорида 2 %. В чем различие в изготовлении данного раствора в аптеке и на производстве?

Различия в производстве данной прописи в аптеке и на заводе заключаются в следующем:

· В аптеке производят раствор в меньших количествах по конкретному рецепту

· Более высокая производительность на заводе по сравнению с аптекой

· Большинство стадий производства инъекционных растворов на заводе автоматизировано,что снижает риск контаминации раствора

3. Для проведения контроля качества и подготовки Заключения о соответствии его требованиям НД на субстанции:

1. Дротаверина гидрохлорид

Drotaverini hydrochloridum

6,7-диэтокси-1-( 3',4'- диэтоксибензилиден)-1,2,3,4 – тетрагидроизохинолина гидрохлорид

Папаверина гидрохлорид

Papaverini hydrochloridum

Гидрохлорид 6,7 – диметокси – 1- ( 3',4'- диэтоксибензилиден) – изохинолина.

2. ЛВ – спазмолитические ЛС, производные изохинолина.

3. Папаверин выпускается в виде: порошков, таблеток, инъекционных растворов.

Дротаверин: инъекционные растворы, таблетки.

Получение ЛВ:

Синтез папаверина осуществляют из вератрола, который по реакции Фриделя и Крафтса переходит в диметоксиацетофенон и далее гидролизуется до папаверина. ЛВ растворяют в спирте, обрабатывают соляной кислотой, получают папаверина гидрохлорид.

Дротаверин синтезируется из пирокатехина, через образование ацетонитрила с последующим его восстановлением, гидролизом и конденсацией амида. Дальнейшая циклодегидратация ведет к образованию дротаверина. Возможно использование других методов синтеза дротаверина.

4. Папаверина гидрохлорид – белый кристаллический порошок, слегка горького вкуса. Медленно растворим в воде. Водные растворы имеют кислую реакцию. Растворим в спирте и хлороформе, не растворим в эфире. Водные растворы ЛВ прозрачные, бесцветные.

Дротаверина гидрохлорид – белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. Растворим в воде.

5. Подлинность:

1) Реакции с общеалкалоидными реактивами:

- с реактивом Марки: папаверин дает красное окрашивание, переходящее в желтое, а затем ярко-оранжевое; дротаверин – красное окрашивание.

- с пикриновой кислотой: папаверин дает осадок бледно-желтого цвета, Тпл = 220^оС; дротаверин – осадок желтого цвета.

- и с другими реактивами.

2) Реакция с концентрированной азотной кислотой ( на папаверин): наблюдают появление желтого окрашивания, переходящего после нагревания в оранжевое.

3) Реакция с бромной водой (на папаверин): образование осадка желтого цвета.

4) СФМ (на папаверин).

5) Реакция с хлоридом железа (III) (на дротаверина гидрохлорид) в присутствии серной концентрированной кислоты и при нагревании: наблюдают появление зеленого окрашивания, переходящего при добавлении концентрированной азотной кислоты в красно-коричневое.

Количественное определение:

- УФ-СФМ

- неводное титрование:

2 R₃N HCl + 2 HClO₄ + Hg(CH₃COO)₂ → 2[R₃NH]⁺ClO₄ + HgCl + 2CH₃COOH

Индикатор: кристаллический фиолетовый

М = Т_{хл.к./ЛВ}(Vоп - Vк)/ а

- гравиметрия

- аргентометрия

R₃N HCl + NaOH → R₃N + NaCl + H₂O

AgNO₃ + NaCl → AgCl ↓ + NaNO₃

М = Т_{нитр.сер./ЛВ}Vнитр.сер. Млп/а

Индикатор: бромфеноловый синий