Конденсационный метод

Чаще всего суспензии с применением конденсационного метода получают путем объединения в одной лекарственной форме двух препаратов, порознь растворимых, но реагирующих при сливании с образованием нерастворимой взвеси. Обычным приемом при изготовлении таких суспензий является сливание двух растворов взаимодействующих веществ, приготовленных порознь.

Технологическая схема:

1. Подготовительная стадия

2. Приготовление суспензии

3. Контроль качества

4. Контроль при отпуске

± изложите принципы работы оборудования, применяемого при производстве суспензий (коллоидные мельницы, ультразвуковые диспергаторы. и др.) и укажите его влияние на качество получаемого препарата.

Получение суспензий на крупных фармацевтических предприятиях осуществляется различными способами:

1. интенсивным механическим перемешиванием с помощью быстроходных мешалок и роторно-пульсационных аппаратов;

2. размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах;

3. ультразвуковым диспергированием с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей;

4. конденсационным способом.

Для механического диспергирования могут применяться пропеллерные и турбинные мешалки закрытого и открытого типов. Пропеллерные мешалки создают круговое и осевое движение жидкости со скоростью 160-1800 об/мин и применяются для маловязких систем. В процессе перемешивания часто используют вакуум для удаления воздуха, который понижает устойчивость суспензии. Более тонко диспергированные и стойкие эмульсии можно получить с помощью турбинных мешалок, которые создают турбулентное движение жидкости.

Мешалки открытого типа представляют собой турбины с прямыми, наклонными под разными углами или криволинейными лопастями.

Мешалки закрытого типа — это турбины, установленные внутри неподвижного кольца с лопастями, изогнутыми под углом 45-90⁰. Жидкость входит в мешалку в основании турбины, где расположены круглые отверстия, и под действием центробежной силы выбрасывается из нее через прорези между лопастями кольца, интенсивно перемешиваясь во всем объеме реактора. Скорость вращения турбин в таких мешалках составляет 1000-7000 об/мин.

Для механического диспергирования могут применяться пропеллерные и турбинные мешалки закрытого и открытого типов. Пропеллерные мешалки создают круговое и осевое движение жидкости со скоростью 160-1800 об/мин и применяются для маловязких систем. В процессе перемешивания часто используют вакуум для удаления воздуха, который понижает устойчивость суспензии. Более тонко диспергированные и стойкие эмульсии можно получить с помощью турбинных мешалок, которые создают турбулентное движение жидкости.

Мешалки открытого типа представляют собой турбины с прямыми, наклонными под разными углами или криволинейными лопастями.

Мешалки закрытого типа — это турбины, установленные внутри неподвижного кольца с лопастями, изогнутыми под углом 45-90⁰. Жидкость входит в мешалку в основании турбины, где расположены круглые отверстия, и под действием центробежной силы выбрасывается из нее через прорези между лопастями кольца, интенсивно перемешиваясь во всем объеме реактора. Скорость вращения турбин в таких мешалках составляет 1000-7000 об/мин.

Для получения суспензий часто используют коллоидные мельницы, работающие по принципу истирания твердых частиц, удара, истирания и удара, кавитации.

Диспергирование лекарственного вещества с помощью мельниц осуществляется, в основном, в жидкой среде. Рабочие поверхности мельниц гладкие или рифленые, по форме — в виде усеченного конуса-ротора, вращающегося в коническом гнезде-статоре, или в виде плоских дисков, из которых один неподвижен, или оба диска вращаются в разные стороны. На дисках укреплены «пальцы» или имеются канавки.

При работе фрикционной мельницы ротор вращается со скоростью до 20000 об/мин, диспергируемая смесь засасывается в щель между ротором и статором, размер которой регулируется микровинтом и составляет 0,025-0,05 мм. Смесь многократно прогоняется через щель до получения суспензии с очень небольшим размером частиц.

В коллоидную мельницу, работающую по принципу удара, смесь подается между вращающимся диском и корпусом с насажанными на них пальцами. При вращении диска частицы дисперсной фазы подвергаются мощному гидравлическому воздействию, возникающему в результате многочисленных ударов пальцев по жидкости, образуя тонкую суспензию.

Весьма эффективными в производстве суспензий являются устройства для ультразвукового диспергирования.

Механизм действия ультразвука на дисперсную фазу заключается в том, что при действии ультразвука на гетерогенную систему на границе раздела фаз возникают зоны сжатия и разрежения, которые, в свою очередь, создают давление. Избыточное давление, создаваемое ультразвуковой волной, накладывается на постоянное гидростатическое давление и суммарно может составлять несколько атмосфер. В фазу разрежения во всем объеме жидкости, особенно у границ раздела фаз, в местах, где имеются пузырьки газа и мельчайшие твердые частицы, образуются полости (кавитационные пузырьки). При повторном сжатии кавитационные пузырьки захлопываются, развивая давление до сотен атмосфер. Образуется ударная волна высокой интенсивности, которая приводит к механическому разрушению твердых частиц. При ультразвуковом диспергировании может происходить не только диспергирование частиц, но и их коагуляция, что связано с разрушением сольватной оболочки на частицах дисперсной фазы. С введением стабилизаторов эффективность действия ультразвука резко возрастает, повышается степень дисперсности.

Для получения ультразвуковых волн используют различные аппараты и установки, генерирующие ультразвуковые колебания. Источниками ультразвукового излучения могут быть механические и электромеханические (электродинамические, магнитострикционные и электрострикционные) излучатели.

К механическим источникам ультразвука относится жидкостной свисток. Принцип его работы заключается в следующем: струя жидкости подается под давлением через сопло на острие закрепленной в двух местах пластинки; под ударом струи жидкости пластинка колеблется, излучая два пучка ультразвука, направленных перпендикулярно к ее поверхности. Частота колебаний, возбуждаемых излучателем, составляет около 30кГц. Жидкостной свисток используется, в основном, для получения эмульсий; при этом в качестве жидкости используется непосредственно дисперсионная среда и дисперсная фаза.

К электродинамическим излучателям относится высокочастотный ротационный аппарат, построенный по типу турбинной мешалки. Возбудимый им ультразвук имеет низкую интенсивность. Магнитострикционные излучатели представляют собой вибрационные устройства, состоящие из магнитопровода (металлического стержня) с обмоткой, вмонтированного в сосуд с диспергируемой средой. Магнитопровод изготавливают из ферромагнитных металлов, различных сплавов и других материалов, способных менять линейные размеры при намагничивании. Такими свойствами обладают никель, железо, кобальт, нержавеющая сталь, сплавы в системах железо-никель, железо-кобальт и др. Для уменьшения потерь на вихревые токи магнитопровод изготавливают из тонких изолированных друг от друга пластин толщиной 0,1-0,3 мм, покрытых никелем. Во избежание повышения температуры при работе магнитостриктора внутри металлического стержня оставляют узкий канал, через который для его охлаждения циркулирует холодная вода. При пропускании по обмотке переменного тока соответствующей частоты возникает магнитное поле и происходит деформация магнитопровода по его продольной оси. Образуются ультразвуковые колебания, размах которых увеличивается, когда излучатель работает в условиях резонанса возбуждаемых частот и собственных колебаний стержня.

Электрострикционные (пьезоэлектрические) излучатели представляют собой устройства, действие которых основано на пьезоэлектрическом эффекте, используются при получении ультразвука высокой частоты, от 100 до 500 кГц. Пьезоэлементами служат пластинки, изготовленные из кварца или других кристаллов, колеблющихся по толщине. Эти пластинки имеют прямоугольную форму, размер их не менее 10х15х1 мм³. Одна из граней пластинки должна быть параллельна оптической оси кристалла, другая — одной из его электрических осей. Для создания резонанса частот пластинка с обеих сторон снабжается металлическими обкладками. При сжатии или растяжении таких пластинок вдоль электрической оси, на их поверхности возникают противоположные электрические заряды. Это явление называется пьезоэффектом. При наложении электрического поля пластинка испытывает деформацию растяжения (при положительном заряде), т. е. в переменном электрическом поле пьезокварцевая пластинка совершает резонансные колебания (обратный пьезоэлектрический эффект). Для повышения интенсивности излучателя изменяют форму пластинки и применяют вогнутые, сферические и цилиндрические излучатели. Пьезоэлектрический элемент устанавливается в масляной бане на специальном механизме, так как масло играет роль изолирующего агента и является хорошим проводником акустической энергии. Над ним на расстоянии около 5 мм закрепляется сосуд с диспергируемыми веществами. К пьезоэлементу (металлическим обкладкам пластины) проводится источник переменного тока высокой частоты через газотронный выпрямитель и генератор, чтобы направление тока совпало с электрической осью элемента. Чередующиеся сжатия и разрежения в масле от пьезоэлемента передаются стенки сосуда в диспергируемую систему. Для предохранения от перегрева содержимого сосуда вокруг него размещают змеевик для пропускания холодной воды.

2. Для проведения контроля качества и подготовки Заключения о соответствии его требованиям НД:

1. Химические формулы действующих веществ:

Висмута нитрат основной

Магния оксид

MgO

2. Основной нитрат висмута применяют как антисептическое средство при желудочно-кишечных заболеваниях. Выпускается в порошках и таблетках.

Магния оксид применяется в малых дозах как мягкая щелочь при изжоге, вызванной повышенной кислотностью. В больших дозах – как слабительное средство при отравлении кислотами. Входит в состав зубных порошков и является составной частью противоядия от мышьяка.

3. Висмута нитрат основной – белы аморфный порошок. Практически не растворим в воде и этаноле. Однако, смоченный водой, окрашивает синюю лакмусовую бумагу в красный цвет вследствие гидролиза с образованием азотной кислоты и гидроксила висмутила:

Магния оксид – мелки легкий пушистый порошок белого цвета, слабо щелочной реакции. Не растворим в воде, растворим в соляной кислоте. При настаивании с водой окись магния постепенно переходит в щелочь, которая обуславливает щелочность раствора.

4. Подлинность компонентов прописи можно установить по следующим реакциям:

4.1. Прокаливание (на висмута нитрат основной):

Наблюдают выделение желто-бурых паров (диоксид азота) и желтый осадок (оксид висмута).

4.2. Реакция с гидрофосфатом натрия (магния оксид):

Образуется нерастворимый в воде, но растворимый в уксусной кислоте белый осадок.

5. Количественное определение:

Для количественного применения обоих компонентов используют метод трилонометрии:

Индикатор: пирокатехиновый фиолетовый

Затем добавляют аммиачный буфер (при количественном определении висмута нитрата основного добавление аммиачного буфера не требуется), и определяют количественное содержание магния оксида (индикатор: эриохром черный Т).

M(висм.) = Т_{эдта/висм.} Х V_эдта х V_лф/ а₁

М(магн.) = Т_{эдта/магн.} Х (V^E_эдта – f₁c₁a₂/f₂c₂a₁)

a₂

а₁ – навеска для определения независимого одиночного титрования одного из компонентов ( концентрация в граммах одного из компонентов)

а₂ – навеска для суммарного титрования ингредиентов

Учитывая непостоянство состава препарата висмута нитрата основного, расчет содержания проводят по оксиду висмута, которого должно быть 79-82%.