Лицензирование производства лекарственных средств в Российской Федерации

Лицензирование производства лекарственных средств в РФ осуществляет Росздравнадзор (Постановление Правительства РФ №323 от 30.06.04; до начавшейся в марте 2004 г. реформы правительства это было прерогативой Министерства промышленности, науки и технологий) в лице Управления лицензирования в сфере здравоохранения и социального развития. При этом до принятия новых нормативных актов по лицензированию производства ЛС сохранялся порядок лицензирования, определенный Постановлением Правительства РФ от 4 июля 2002 г. №500.

Правительство РФ постановлениями от 6 июля 2006 г. отменило Постановление №500 и утвердило Положение о лицензировании производства лекарственных средств (№415) и Положение о лицензировании фармацевтической деятельности (№416). Оба документа подписаны в соответствии с Федеральным законом №128-ФЗ от 8 августа 2001 г. «О лицензировании отдельных видов деятельности» (в ред. Федеральных законов от 13.03.2002 № 28-ФЗ, от 21.03.2002 № 31-ФЗ, от 09.12.2002 № 164-ФЗ, от 10.01.2003 №17-ФЗ, от 27.02.2003 №29-ФЗ, от 11.03.2003 №32-ФЗ, от 26.03.2003 №36-ФЗ, от 23.12.2003 №185-ФЗ).

Лицензии на эти виды деятельности предоставляются сроком на 5 лет. Срок действия лицензии может быть продлен в порядке, предусмотренном для переоформления лицензии.

Федеральный закон №128-ФЗ от 8 августа 2001 г. «О лицензировании отдельных видов деятельности» ввел следующие основные понятия:

лицензия- специальное разрешение на осуществление конкретного вида деятельности при обязательном соблюдении лицензионных требований и условий, выданное лицензирующим органом юридическому лицу или индивидуальному предпринимателю;

лицензируемый вид деятельности- вид деятельности, на осуществление которого на территории Российской Федерации требуется получение лицензии в соответствии с настоящим Федеральным законом;

лицензирование- мероприятия, связанные с предоставлением лицензий, переоформлением документов, подтверждающих наличие лицензий, приостановлением и возобновлением действия лицензий, аннулированием лицензий и контролем лицензирующих органов за соблюдением лицензиатами при осуществлении лицензируемых видов деятельности соответствующих лицензионных требований и условий;

лицензионные требования и условия- совокупность установленных положениями о лицензировании конкретных видов деятельности требований и условий, выполнение которых лицензиатом обязательно при осуществлении лицензируемого вида деятельности;

лицензирующие органы- федеральные органы исполнительной власти, органы исполнительной власти субъектов Российской Федерации, осуществляющие лицензирование в соответствии с настоящим Федеральным законом;

лицензиат- юридическое лицо или индивидуальный предприниматель, имеющие лицензию на осуществление конкретного вида деятельности;

соискатель лицензии- юридическое лицо или индивидуальный предприниматель, обратившиеся в лицензирующий орган с заявлением о предоставлении лицензии на осуществление конкретного вида деятельности;

реестр лицензий- совокупность данных о предоставлении лицензий, переоформлении документов, подтверждающих наличие лицензий, приостановлении и возобновлении действия лицензий и об аннулировании лицензий.

Лицензионными требованиями и условиями при осуществлении производства лекарственных средств в соответствии с Положением о лицензировании производства лекарственных средств №415 являются:

а) наличие у соискателя лицензии (лицензиата) необходимых для осуществления лицензируемой деятельности, принадлежащих ему на праве собственности или на ином законном основании зданий, помещений и оборудования либо наличие законных оснований для использования помещений и оборудования или только оборудования, принадлежащих организациям - производителям лекарственных средств;

б) соблюдение лицензиатом утвержденных в соответствии со статьей 13 Федерального закона «О лекарственных средствах» правил организации производства и контроля качества лекарственных средств в лекарственных формах, разрешенных для производства;
в) наличие у соискателя лицензии (лицензиата) законных оснований для производства патентованных и (или) оригинальных лекарственных средств и их продажи в соответствии с патентным законодательством Российской Федерации и Законом Российской Федерации «О товарных знаках, знаках обслуживания и наименованиях мест происхождения товаров»;

г) соблюдение лицензиатом требований о запрещении продажи лекарственных средств, пришедших в негодность, лекарственных средств с истекшим сроком годности, фальсифицированных лекарственных средств и лекарственных средств, являющихся незаконными копиями лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации, а также об уничтожении таких лекарственных средств в соответствии со статьей 31 Федерального закона «О лекарственных средствах»;

д) наличие в штате соискателя лицензии (лицензиата) специалистов, ответственных за производство, качество и маркировку лекарственных средств, имеющих высшее или среднее специальное образование (химико-технологическое, биотехнологическое, фармацевтическое или медицинское) и стаж работы по специальности не менее 3 лет;
е) повышение не реже одного раза в 5 лет квалификации специалистов, отвечающих за производство, качество и маркировку лекарственных средств.

Осуществление лицензируемой деятельности с грубым нарушением лицензионных требований и условий влечет за собой ответственность, установленную законодательством Российской Федерации. При этом под грубым нарушением понимается невыполнение лицензиатом требований и условий, предусмотренных подпунктами «а» - «г» пункта 4 Положения №415.

Для получения лицензии на производство лекарственных средств соискатель лицензии направляет или представляет в лицензирующий орган заявление и документы (копии документов), указанные в пункте 1 статьи 9 Федерального закона «О лицензировании отдельных видов деятельности», а также следующие документы:

а) перечень лекарственных средств, которые соискатель лицензии готов производить;
б) описание основных технологических процессов, обеспечивающих качество лекарственных средств;

в) согласие органов местного самоуправления на размещение производства лекарственных средств на соответствующей территории;

г) копии патентов Российской Федерации и (или) лицензионных договоров, разрешающих производство и продажу патентованных и (или) оригинальных лекарственных средств;

д) копии документов, свидетельствующих о наличии у соискателя лицензии (лицензиата) необходимых для осуществления лицензируемой деятельности, принадлежащих ему на праве собственности или на ином законном основании зданий, помещений и оборудования, либо документов, подтверждающих наличие законных оснований для использования помещений и оборудования или только оборудования, принадлежащих организациям - производителям лекарственных средств;

е) копии выданного в установленном порядке санитарно-эпидемиологического заключения о соответствии производства лекарственных средств требованиям санитарных правил;

ж) копии документов, подтверждающих соответствующую лицензионным требованиям и условиям квалификацию специалистов, ответственных за производство, качество и маркировку лекарственных средств.

Копии документов, не заверенные нотариусом, представляются с предъявлением оригинала. Лицензирующий орган не вправе требовать от соискателя лицензии представления документов, не предусмотренных Положением №415.

При рассмотрении заявления о предоставлении лицензии лицензирующий орган проводит проверку полноты и достоверности сведений о соискателе лицензии, содержащихся в представленных заявлении и документах, а также проверку возможности выполнения соискателем лицензии лицензионных требований и условий. За предоставление недостоверных сведений соискатель лицензии несет ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Принятие лицензирующим органом решения о предоставлении лицензии (об отказе в предоставлении лицензии), переоформлении, приостановлении, возобновлении ее действия, об аннулировании лицензии, а также ведение реестра лицензий и предоставление сведений, содержащихся в реестре лицензий, осуществляются в порядке, установленном Федеральным законом «О лицензировании отдельных видов деятельности».

Аннулирование лицензии осуществляется вступившим в законную силу решением суда по представлению лицензирующего органа.

Контроль за соблюдением лицензиатом лицензионных требований и условий осуществляется Росздравнадзором в лице Управления государственного контроля в сфере обращения медицинской продукции и средств реабилитации инвалидов путем проверок на основании предписания лицензирующего органа, в котором определяются лицензиат, срок проведения проверки и состав комиссии, осуществляющей проверку.

Требования, предъявляемые к производству лекарственных средств

Выдвигая требования к производству лекарственных средств, государственные регуляторные органы разных стран исходят из принципа презумпции ограничений, накладываемых органами исполнительной власти на субъектов обращения лекарственных средств с целью защиты прав пациента, т.е. его гарантированного обеспечения эффективным, безопасным и высококачественным лекарственным средством.

Исходя из этого, государство определяет, что правом производства и реализации лекарств обладают лишь лица, имеющие соответствующую профессиональную подготовку, а изготовление, хранение, распределение и реализация лекарственных средств осуществляется исключительно на лицензированных предприятиях и ограничивается строгими и понятными правилами, исключающими их неконтролируемое распространение и потребление.

Для формулирования и реализации указанных требований в мире создан эффективный национальный, межнациональный и наднациональный механизм разработки, испытания, производства и распределения (реализации и бесплатной раздачи) лекарственных средств, а также эффективный и транспарентный контрольный механизм, позволяющий оперативно реагировать на возможные несоответствия и дефекты в этом процессе. Значительную роль в деле защиты прав потребителей лекарственных средств и добровольцев, принимающих участие в их клинических испытаниях, играют различные международные общественные и частные организации, берущие на себя функции независимого общественного контролера (третьей стороны), что позволяет достаточно эффективно сохранять баланс интересов между производителями, дистрибьюторами и потребителями лекарственных средств, включая вопросы их безопасности и стоимости, а также создания преград на пути возможного извлечения сверхприбыли и попадания на рынок фальсификатов.

И, наконец, состав и содержание (концентрация) действующих веществ в лекарственном средстве также подвержены жесткому нормированию путем фиксирования стандартной прописи в соответствующих нормативных документах (НД): фармакопейных статьях предприятий (ФСП), фармакопейных статьях (ФС). Прописи (составы) лекарственных средств, закрепленные фармакопейными статьями, называются официнальными (от лат. Officina – аптека), их верификацией и утверждением в нашей стране занимаются государственные комитеты: фармакопейный и фармакологический. Первый работает с нормативно-технической документацией, второй – с результатами экспериментальных и клинических исследований.

Таким образом, государство определяет кто, как и из чего производит и каким образом распределяет лекарственные средства, а также обладает инструментом, позволяющим ему контролировать каждый из этих этапов обращения лекарственных средств и определенным образом влиять на механизм ценообразования в этом сегменте национальной экономики.

Одним из основных инструментов государственного регулирования раздела «производство» сферы обращения лекарственных средств является национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (далее – Национальный стандарт), впервые в нашей стране устанавливающий требования к производству лекарственных средств, принятые в Евросоюзе.

1.6. Структура Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств"

Национальный стандарт утвержден Постановлением Госстандарта РФ от 10 марта 2004 г. №160-ст. Письмом Департамента государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Минздрава РФ от 5 мая 2004 г. №295-22/78 извещается о его введении в действие с 1 января 2005 года (приложение В).

Законное (легитимное) применение Национального стандарта на территории страны подтверждается знаком соответствия национальному стандарту, укрепляемому на его обложке непосредственно под надписью «Издание официальное».

Основной текст стандарта предваряет краткое введение, делающее акцент на верховенстве правил GMP как общепринятого международного инструмента, регламентирующего требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.

Содержание стандарта включает характеристику области его применения, основные требования к производству и контролю качества лекарственных средств, сформулированные в 9 самостоятельных разделах основного текста, а также 18 специальных приложениях по отдельным видам лекарственных средств и технологических процедур, требующих более детального рассмотрения. В июне 2004 г. Европейская комиссия внесла дополнение к GMP в форме Приложения 19 «Контрольные и архивные образцы» с вводом в действие 15 января 2005 г. (см. приложение Г к настоящему учебнику).

Завершается документ общими терминами и определениями, необходимыми для его понимания.

Область применения стандарта распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств.

Основные требования к производству и контролю лекарственных средств изложены в следующих разделах:

1. Управление качеством

2. Персонал

3. Помещения и оборудование

4. Документация

5. Производство

6. Контроль качества

7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

8. Рекламации и отзыв продукции

9. Самоинспекция

Раздел 1 «Управление качеством» устанавливает такие принципы организации производства, которые создают надлежащие предпосылки к тому, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Указанная цель достигается созданием системы обеспечения качества, включающей целый ряд организационных мероприятий, в числе которых важное место занимает контроль качества. Все звенья этой системы укомплектовываются квалифицированным персоналом, обеспечиваются необходимыми помещениями, оборудованием и приборами.

Ответственность за надлежащее функционирование системы возлагается, в первую очередь, на ее руководителей и Уполномоченных лиц.

Необходимо подчеркнуть, что понятие «Уполномоченное лицо» в российскую нормативно-правовую фармацевтическую терминологию настоящим стандартом вводится впервые, в то время как соответствующая международная документация оперирует указанным термином уже более 30 лет. Следовательно, предстоит выработать ряд правовых положений, легитимизирующих функционирование этого (причем, исключительного важного) нового субъекта фармацевтической деятельности в сфере обращения лекарственных средств на отечественном фармацевтическом рынке.

Далее Национальный стандарт раскрывает понятие «обеспечение качества», трактуя его как комплексную задачу, решение которой требует соблюдения и реализации целого ряда мер, призванных гарантировать, что: «…

I. Лекарственные средства разработаны с учетом всех требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий;

II. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом;

III. Ответственность и обязанности всех работников четко определены;

IV. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям;

V. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль) и аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме;

VI. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциями (методикам);

VII. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;

VIII. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности;

IX. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества…»

Национальный стандарт декларирует, что он входит в систему обеспечения качества и направлен на создание гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют заявленным требованиям. В подтверждении этого в данном разделе стандарта приведены основные требования к производственным процессам, аттестации (валидации) критических стадий, персоналу, документации и пр., что иллюстрируется следующей текстуальной выдержкой: «…

I. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями;

II. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс;

III. Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, включая наличие:

а) обученного и аттестованного персонала;

b) необходимых помещений и площадей;

c) соответствующего оборудования и системы обслуживания;

d) материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям;

e) утвержденных инструкций и методик;

f) требуемых условий хранения и транспортирования.

IV. Инструкции и методики должны быть конкретными, и изложены ясно и однозначно в письменной форме и отображать особенности используемого оборудования;

V. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций;

VI. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение всех предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции соответствующего качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все существенные отклонения должны расследоваться и протоколироваться в полном объеме;

VII. Протоколы на серию, включая документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать всю историю каждой серии продукции и храниться в полном объеме в доступной форме;

VIII. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества;

IX. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

X. Рекламации на качество продукции должны тщательно рассматриваться, а причины ухудшения качества расследоваться с принятием соответствующих мер по их предотвращению…».

В разделе 1 Национального стандарта приведено также положение о контроле качества (п. 1.4 стандарта), и основные требования к нему (пп. I - VIII).

Раздел 2 «Персонал» посвящен принципам и общим положениям организации и функционирования персонала как гаранта обеспечения качества лекарственных средств в процессе их производства. Для этого предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником.

Организационная структура предприятия (органиграмма) должна быть правильной, четкой и понятной. Руководители предприятия должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут передаваться официально назначенным заместителям, имеющим необходимую квалификацию. Дублирование ответственности сотрудников, связанных с выполнением требований цитируемого стандарта, должно быть исключено.

Руководители производства, службы (отдела) контроля качества и Уполномоченное лицо должны быть заняты на производства полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимы друг от друга (т.е. не должны находиться в прямом подчинении, выделено авторами). На крупных предприятиях часть функций указанных должностных лиц могут передаваться, при необходимости, другим сотрудникам (пп. 2.3; 2.5-2.7).

Обязанности Уполномоченных лиц подробно рассмотрены в п. 2.4. Национальный стандарт жестко устанавливает, что квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям (приложение 16), а само Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия – производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица.

Основные обязанности руководителя производства изложены в п. 2.5. К ним относится (в редакции национального стандарта):

I. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества;

II. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом и обеспечение их точного выполнения;

III. Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества;

IV. Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования;

V. Контроль за проведением работ по аттестации (валидации);

VI. Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.

В п. 2.6 приведены основные обязанности руководителя службы контроля качества. Как отмечалось выше (п. 2.3), они должны быть отделены от таковых руководителей производства. К числу основных обязанностей руководителя службы контроля качества национальный стандарт относит:

I. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

II. Оценка протоколов на серию продукции;

III. Проведение необходимых испытаний;

IV. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества;

V. Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью;

VI. Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования;

VII. Контроль проведения аттестации (валидации);

VIII. Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела.

Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества приведены в Разделе 6.

П. 2.7 Национального стандарта наделяет руководителей производства и отдела контроля качества рядом совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать следующее:

– утверждение письменных инструкций, методик и других документов, включая внесение изменений в них;

– контроль за окружающей средой на производстве;

– контроль за соблюдением правил производственной гигиены;

– аттестация (валидация) процессов;

– обучение персонала;

– утверждение поставщиков исходных материалов и контроль за ними;

– утверждение производителей, работающих по контракту, и контроль за ними;

– определение условий хранения материалов, продукции и контроль за их соблюдением;

– хранение протоколов;

– постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;

– проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

В разделе 2 Национального стандарта содержатся также основные требования к процедурам обучения всех сотрудников предприятия, занятых производством или контролем качества, а также технического и обслуживающего персонала и персонала, выполняющего работу по уборке и санитарной обработке. При этом имеется в виду, что обучением должны быть охвачены все без исключения сотрудники, деятельность которых может в той или иной степени повлиять на качество продукции.

Помимо базового обучения требованиям Национального стандарта (по теории и практике GMP), вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение должно проводиться по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. На предприятии должны храниться протоколы обучения, по которым можно было бы оценивать его качество по конкретным результатам и достижениям в работе.

Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

Главная цель обучения – усвоить философию обеспечения качества, следовать ей, реализуя в своей повседневной работе ее принципы и положения.

Заключительная часть раздела 2 Национального стандарта посвящена гигиене персонала – требованию, без надлежащего и скрупулезного исполнения которого производство лекарственных средств в современных условиях невозможно в принципе. Вопросы гигиены, подробно изложенные в подпунктах 2.13 – 2.20, перечисляют задачи, стоящие перед персоналом фармацевтического предприятия и его руководством, с точки зрения обеспечения соответствующей промышленной чистоты при производстве лекарственных средств, в особенности предназначенных для парентерального введения.

Раздел 3 «Помещения и оборудование» раскрывает принципы создания современного фармацевтического предприятия как многофункционального комплекса, спроектированного и построенного таким образом, чтобы риски негативного воздействия на выпускаемую продукцию были бы сведены к минимуму.

Все функциональные зоны предприятия подразделены на производственную зону, зону складирования, зону контроля качества и вспомогательные зоны. Для каждой из них сформулированы определенные требования, исходя из предназначения зоны.

Производственная зона предназначена для собственно производства лекарственных средств и в зависимости от их физико-химических или биологических свойств может подразделяться на ряд самостоятельных помещений, особенно в случае производства антибиотиков, токсичных продуктов и т.д. Основной задачей при разработке планировочных решений для таких зон является реализация специальных мер, исключающих или сводящих к минимуму риски перепутывания или перекрестного загрязнения.

Особые требования предъявляются к системам вентиляции и кондиционирования воздуха, внутренней отделке производственных помещений, исключающей выделение частиц, наличие незаделанных стыков, излишних швов, трубопроводов для стоков, труднодоступных для уборки и очистки помещений мест и т.д. Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах выполнения визуального контроля. Указанные требования изложены в пп. 3.6 – 3.17.

Зоны складирования прежде всего должны соответствовать требованиям надлежащих условий хранения сырья, материалов, полупродуктов, готовых лекарственных средств и т.д., нередко требующих создания специальных условий хранения. В общем плане, эти зоны должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми, иметь требуемый температурный режим, а при необходимости – заданную относительную влажность воздуха и т.д. Должны быть созданы надлежащие условия для их уборки, для обеспечения доступа персонала к складированным материалам и продуктам, обеспечено удобство их транспортировки с помощью погрузчиков и тележек. С той же целью помещения складских зон должны быть достаточно просторными, удобными и доступными, а при их проектировании должны быть учтены данные о планируемых объемах производства лекарственных средств, в том числе на перспективу. Конкретные требования к зонам складирования изложены в пп. 3.18 – 3.25

Зоны контроля качества, как правило, должны быть отделены от производственных помещений, прежде всего, чтобы избежать излишнего шума, загрязнений, хождения неавторизованного персонала. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые в свою очередь также должны быть отделены друг от друга. К такого рода лабораториям предъявляются особые и специфические требования.

Площадь лабораторий контроля качества должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов, протоколов, другой контрольной документации. Для размещения чувствительных приборов и аналитического оборудования, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения. Все это подробно изложено в пп. 3.26 – 3.29 Раздела 3.

Вспомогательные зоны – это комнаты для приема пищи, переодевания и хранения одежды и обуви, туалеты, душевые, комнаты отдыха и психологической разгрузки, тренажерные, помещения для обучения персонала и т.д. и т.п., а также ремонтные участки, помещения для содержания животных (виварии) и пр. Требования к ним сформулированы в пп. 3.30 – 3.33.

Оборудование и приборы, используемые для производства и контроля лекарственных средств, должны соответствовать своему назначению, отвечать специальным требованиям, учитывающим воздействие на них лекарственных, вспомогательных и других веществ, применяемых в фармацевтическом производстве, часто агрессивных и нестабильных. Они должны быть изготовлены из химически инертных материалов, быть удобными для очистки, функциональны, эргономичны, технологичны. При их проектировании добиваются того, чтобы время контакта рабочей поверхности и лекарственного вещества было бы по возможности минимальным. Требования к оборудованию и его установке в производственных зонах рассматриваются в пп. 3.34 – 3.44.

Документации посвящен раздел 4Национального стандарта. В нем изложены принципы составления, оформления, работы с документацией. Приведены виды весьма разнообразной документации, обращающейся на фармацевтическом предприятии: это спецификации, промышленный регламент, технологическая инструкция, инструкция по упаковке, просто инструкция, методика, процедура, протокол на серию. Каждый из этих обязательных производственных документов несет определенную, только ему строго определенную функцию и не может быть заменен каким-либо другим, похожим или иным самостоятельным документом.

Документ не должен допускать двойного толкования: его название, вид и назначение должны быть простыми, четкими, ясными и понятными. Документ должен иметь логическую структуру, обеспечивающую простоту его проверки.

Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости, данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы их нельзя было удалить. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменений и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости, следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исходного текста. Это означает, что после внесения изменений (рукописным или иным способом), первоначальный текст был бы полностью доступен для прочтения, не искажен и понятен.

Полностью требования к видам документации изложены в пп. 4.2 – 4.29 стандарта. Следует обратить внимание на такой сравнительно новый для отечественной фармацевтической практики вид производственной документации как спецификации. В переводе с английского (specification) этот термин означает «техническое описание», «технические требования», «норматив», «требования стандарта» и имеет много других схожих значений. Требуется подчеркнуть, что фармакопейная статья также обозначается этим термином. Таким образом, под термином «спецификация» в трактовке национального стандарта следует понимать перечень обязательных нормативных требований к какому-либо конкретному объекту, например, виду сырья, полупродукту, готовому продукту и т.д. Применительно к готовому продукту спецификации могут, например, практически полностью воспроизводить текст фармакопейной статьи предприятия с добавлением кодового номера этого документа или описания штрих-кода, которых в ФСП нет. Применительно к сырью спецификации могут повторять требования НД к нему с добавлением названия (и реквизитов) одобренного поставщика (производителя) этого сырья, методики проведения того или иного теста и т.д.

Целью введения спецификаций, утверждаемых руководством предприятия, является повышение ответственности соответствующих служб и должностных лиц (отдела контроля качества в первую очередь) за полноту и обязательность выполнения всех процедур контроля по параметрам, изложенным в спецификации, поскольку последняя является на предприятия документом, обязательным для исполнения.

Перечисленные обязательные виды фармацевтической производственной и контрольной документации апробированы многолетней практикой и доказали целесообразность, простоту и удобство их применения. Правильно ведущаяся на предприятии документация является надежной гарантией от брака в работе и незаменимым средством расследования несоответствий.

Производство представлено разделом 5. В нем изложены принципы и общие положения его организации, условия предотвращения перекрестного загрязнения, требования к исходным материалам, промежуточной и нерасфасованной продукции, упаковочным материалам, операциям по упаковке, готовой продукции, отклоненным, повторно используемым и возвращенным материалам (пп. 5.1 –5.65). Приводится также значение аттестации (валидации, пп. 5.21 – 5.24) как инструмента повышения эффективности работы и постоянства получаемых результатов (более подробно аттестация процессов и оборудования изложена в Приложении 15).

Контроль качества выделен в раздел 6. Здесь дается весьма развернутое определение этого понятия и его цель – не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Еще раз подчеркивается, что основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества от других подразделений.

При оценке качества готовой продукции следует ра