Характеристика сырья, материалов и полупродуктов
Натрия хлорид
Natrii chloridum
Описание. Белые кристаллический порошок, либо бесцветные кристаллы, либо белые крупинки.
Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле.
Подлинность. Дает характерные реакции на натрий и хлориды.
Прозрачность. Должен быть прозрачным.
Цветность. Должен быть бесцветным.
Бромиды. Не более 0,01 %(100 ppm)
Фосфаты. Не более 0,0025 %(25 ppm)
Сульфаты. Не более 0,02 % (200 ppm)
Алюминий. Не более 0,00002 % (0,2 ppm)
Мышьяк. Не более 0,0001 % (1 ppm)
Железо. Не более 0,0002 % (2 ppm)
Магний и щелочноземельные металлы. Не более 0,0002 % (2 ppm)
Тяжелые металлы. Не более 0,0005 % (5 ppm)
Бактериальные эндотоксины.Менее 5 МЕ/г
Количественное определение. 50,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата потенциометрически. 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг натрия хлорида.
Aqua pro injectionibus
Вода для инъекций
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.
рН 5,0-6,8.
Кислотность или щелочность. К 10 мл воды прибавляют 1 каплю раствора метилового красного; появляется желтое окрашивание, переходящее в розовое от прибавления не более 0,05 мл 0,01 н. раствора соляной кислоты.
Сухой остаток. Не должен превышать 0,001%.
Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 н. раствора перманганата калия и 2 мл разведенной серной кислоты, кипятят 10 минут; розовое окрашивание воды должно сохранится.
Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно приливают 1 мл раствора дифениламина; не должно появляться голубого окрашивания.
Аммиак. Не более 0,00002% в препарате.
Вода не должна содержать пирогенных веществ, а также не давать реакций на хлориды, сульфаты, кальций и тяжелые металлы.
Вода для инъекций применяется свежеперегнанной. Для приготовления инъекционных растворов на воде, лишенной углекислоты, воду кипятят непосредствен после дистилляции в течение 30 минут.
Хранение. В асептических условиях. Вода годна к использованию в течение 24 часов.
Описание технологического процесса
ВР.1 Подготовка помещений, оборудования, персонала, воздуха.
ВР 1.1 Подготовка помещения.
Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или поступление оборудования и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны (помещения) следует обслуживать таким образом, чтобы они отвечали стандарту чистоты; в них необходимо поставлять воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.
Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса.
Класс А: Локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например: зоны наполнения (фасования), укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смешивания, а также соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне от 0,36 до 0,54 м/с (нормативное значение),что применимо к месту ведения работ в открытом чистом помещении. Поддержание ламинарности должно быть доказанным и валидированным. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.
Класс B: Зона, непосредственно окружающая зону класса А, и предназначенная для асептического приготовления и наполнения.
Классы C и D: Чистые зоны для осуществления менее критичных стадий производства стерильной продукции.
Таблица. Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздуха
| Класс | Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздуха при размере частиц равном или больше указанного | |||
| Оснащенное состояние | Эксплуатируемое состояние | |||
| 0,5 мкм | 5,0 мкм | 0,5 мкм | 5,0 мкм | |
| A | 3 520 | 3 520 | ||
| B | 3 520 | 352 000 | 2 900 | |
| C | 352 000 | 2 900 | 3 520 000 | 29 000 |
| D | 3 520 000 | 29 000 | не нормируется | не нормируется |
В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволить многократно применять моющие и при необходимости дезинфицирующие средства.
Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине нежелательно использовать раздвижные двери.
Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять таким образом, чтобы не образовывались не доступные для очистки зоны и поверхности, а также негерметичные углубления и отверстия.
Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса А/В, где осуществляется производство продукции в асептических условиях. В других зонах должен быть предусмотрен разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой или стоком. Стоки в полу в чистых помещениях с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.
Запрещается одновременное открывание обеих дверей воздушного шлюза. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и/или звукового предупреждения.
Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно окружающих зон с более низким классом чистоты при всех рабочих условиях, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь перепад давления 10-15 Па (нормативное значение).
ВР 1.2 Подготовка оборудования.
Конструкция, установка и расположение оборудования, мест соединения и зоны обслуживания должны предусматривать возможность проводить работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт снаружи чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полного монтажа оборудования.
Если при проведении технического обслуживания оборудования внутри чистой зоны был нарушен необходимый уровень чистоты (стерильности) во время этой работы, то до возобновления процесса производства, необходимо провести очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны) (в зависимости от того, что подходит).
Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70 оС.
Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежит аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.
Производственное оборудование следует проектировать, размещать и обслуживать таким образом, чтобы оно соответствовало своему назначению.
Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять опасности для качества продукции.
Производственное оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку следует проводить в соответствии с подробными документированными процедурами; оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии.
Оборудование (инвентарь), применяемое для мытья и очистки, следует выбирать и использовать так, чтобы оно не стало источником контаминации.
Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы предотвратить риск ошибок или контаминации.
Производственное оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло влиять на качество продукции и создавать, таким образом, какую-либо опасность.
Для производственных и контрольных операций должны иметься в распоряжении весы и оборудование для измерений с соответствующими диапазоном и точностью.
Средства измерений, весы, записывающие и контрольные приборы через определенные промежутки времени следует калибровать и проверять соответствующими методами. Необходимо вести и сохранять записи о таких испытаниях.
Стационарные трубопроводы должны быть четко маркированы с указанием их содержимого и, где возможно, направления потока.
Трубопроводы для дистиллированной, деионизированной и при необходимости другой воды следует подвергать санитарной обработке в соответствии с документированными процедурами, в которых подробно изложены установленные пределы микробной контаминации, а также необходимые меры.
Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или, по крайней мере, обозначено соответствующим образом.
ВР 1.3 Подготовка персонала.
Весь персонал (включая персонал, занимающийся очисткой и техническим обслуживанием), который работает в таких зонах, должен регулярно проходить обучение по дисциплинам, связанным с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние работники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они должны быть подробно проинструктированы и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.
Не допускается вход в зоны производства стерильной продукции персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдать установленные процедуры для входа в эти зоны.
Необходимо соблюдать требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о порядке оповещения руководства о любых факторах повышения уровня контаминации сверх допустимой нормы. Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным компетентным лицом.
В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.
Переодевание и мытье необходимо осуществлять в соответствии с письменными инструкциями, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах и не внести загрязнения в чистые зоны.
Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Одежду следует носить таким образом, чтобы защитить продукцию от контаминации.
К одежде, предназначенной для зон каждого класса чистоты, предъявляются следующие требования.
Класс D: волосы и борода (при наличии) должны быть закрыты. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.
Класс С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно прилегающий на запястьях и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От них практически не должны отделяться волокна или частицы.
Класс А/В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он должен быть заправлен под воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованные или продезинфицированные бахилы. Нижние края штанин должны быть заправлены в бахилы, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокна или частицы и должна задерживать частицы, которые отделяются от тела.
Уличную одежду запрещается вносить в помещения для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый работник в зоне класса А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой для каждой смены. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.
Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Ненадлежащим образом проведенная обработка одежды приводит к повреждению волокон ткани, что увеличивает риск отделения частиц.
На предприятии должны быть разработаны детальные программы по гигиене труда, с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и одежды персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, должен понимать и точно соблюдать эти правила. Руководство предприятия должно содействовать развитию программ по гигиене, которые следует широко обсуждать при обучении.
Каждый поступающий на работу должен пройти медицинский осмотр. Производитель несет ответственность за наличие процедур, в соответствии с которыми обеспечивается его информирование о таком состоянии здоровья сотрудников, которое может повлиять на качество продукции. После первого медицинского осмотра последующие проводятся периодически, а также в тех случаях, если это необходимо для работы или здоровья персонала.
Должны быть приняты меры, гарантирующие, насколько это возможно, что ни один сотрудник с инфекционным заболеванием или повреждениями на открытых участках тела не будет допущен к производству лекарственных средств.
Защитная одежда входящего в производственные помещения (зоны) должна соответствовать назначению помещения и выполняемым операциям.
В производственных зонах и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий или личные лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или в других местах, которая может оказать неблагоприятное влияние на качество продукции.
Следует избегать прямого контакта между руками оператора и открытой продукцией, а также любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.
Персонал должен быть обучен правилам мытья рук.
ВР 1.4 Подготовка воздуха
Производственные помещения должны иметь эффективную систему приточно-вытяжной вентиляции с контролирующим воздушный поток оборудованием и приборами для измерения температуры и влажности воздуха.
В соответствии с требованиями к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях РДП 46-3-80 все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.
Таблица. Максимальное допустимое число частиц в 1 м³ воздуха
| Зона | Максимальное допустимое число частиц в 1 м³ воздуха, при размере частиц, равном или большем | |||
| В оснащенном состоянии | В эксплуатируемом состоянии | |||
| 0,5 мкм | 5,0 мкм | 0,5 мкм | 5,0 мкм | |
| А | 3 520 | 3 520 | ||
| B | 3 520 | 352 000 | 2 900 | |
| C | 352 000 | 2 900 | 3 520 000 | 29 000 |
| D | 3 520 000 | 29 000 | Не регламентируется | Не регламентируется |
Помещения 1-го класса чистоты предназначены для проведения операций, представляющие высокий риск для качества продукции.
(Зоны наполнения, фасовки, укупорки, вскрытия ампул и флаконов) В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, наполнение ампул. Помещение 3-го класса - для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса - операции с первичной упаковкой и материалами после мойки.
Между помещениями различных классов чистоты создается подпор воздуха и устанавливается шлюзовые соединена. При входе в помещение 1-го класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливаются воздушный душ.
В «чистых» помещениях необходимо поддерживать определенную температуру и влажность в соответствии с ГОСТ 12.1.005-76, использовать бактерицидные лампы. Помещение должны быть герметизированы. Воздух подается через фильтр предварительной очистки и затем - через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-1. Скорость потока воздуха по всему сечению помещения - 27,5 м/мин ± 20%.
ВР2. Подготовка натрия хлорида, фильтров и контейнеров, получение воды для инъекций