Метаболизм липидов. Переваривание, всасывание. Окисление, синтез жирных кислот, регуляция.

Липиды - это разнообразные по химическому строению вещества, характеризующиеся различной растворимостью в органических растворителях, не растворимы в воде. В зависимости от химического состава липиды подразделяют на несколько классов:

1) Простые липиды – триглицериды, эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот;

2) Сложные липиды – фосфолипиды, гликолипиды,стерины,стероиды.

Таблица 1. Классификация липидов.

Липиды

Простые липиды Сложные липиды

Жиры Воска Фосфолипиды Гликолипиды Стероиды

(глицериды) (холестерин)

Цереброзиды Сульфатиды Ганглиозиды

Глицерофосфолипиды Сфинголипиды

Фосфатизилхолины Ацетальфосфатиды Фосфатидилинозиты

Фосфатидил Фосфатидилсерины

этаноламины

Функции липидов:

1) Триглицериды выполняют функцию резервного энергетического материала. Липиды пищи представлены в основном – жирами;

2) Фосфолипиды и гликолипиды – важнейшие компоненты клеточных мембран;

3) Стероиды – наиболее распространенный представитель – холестерин. Он входит в состав клеточных мембран, а также служит предшественником желчных кислот, витаминов D₃, стероидных гормонов;

4) Жиры способствуют всасыванию жирорастворимых витаминов А ,D, В, К;

5) Простагландины – производные жирных кислот, они выполняют регуляторные функции.

Липиды являются обязательной составной частью питания. Соотношение белковлипидов и углеводов в пищевом рационе человека 1 : 1 : 4.

В среднем должно поступать около 80г жира в сутки. Как же происходит переваривание жиров в ЖКТ?

Переваривание жиров в полости желудка играет важную роль лишь у детей грудного возраста; рН желудочного сока у детей-грудничков 5,0 что способствует перевариванию эмульгированного жира, молока желудочной липазой.

Переваривание жиров у взрослых людей происходит в верхних отделах тонкого кишечника, где есть условия для эмульгирования жиров.

После попадания пищи в двенадцатиперстную кишку происходит нейтрализация НСl желудочного сока бикарбонатами, содержащимися в панкреатическом и кишечном соках, одновременно происходит процесс эмульгирования под действием желчных кислот, которые являются продуктом обмена холестерина ¾ желчных кислот (жк), является парными (гликохолевал, таурохолевал).

Рис. 1.Желчные кислоты

В желчи желчных кислот (Ж.К.) около 1% фосфолипидов – 0,5 %, холестерин – 0,5%, билирубин, минеральные соли.

Первые 3 из них образуют в пузырной желчи смешанные мицеллы. Они и желчные кислоты выполняют следующие функции: эмульгирование жиров, активация липазы, всасывание, перистальтика кишечника.

Большая часть желчных кислот из полости кишечника всасывается в клетки с кровью вороной вены, попадает в печень и повторно используется в образовании желчи.

Ж.К. проходят энтерогепатический круг 5-10 раз в сутки. Небольшая часть Ж.К. около 0,5 г за сутки выводится с калом. Эта убыль компенсируется синтезом в печени новых Ж.К. Фонд Ж.К. обновляется примерно за 10 дней.

Схема 1. Этапы переваривания и всасывания жиров.

О

СН₂О – C R ₁ СН₂ОН

O

СН – O – C R ₂ ^{Панкр. липаза} CHOH + R₁COOH, + R₂COOH, + R₃COOH

O

CH₂O – C R₃ CH₂OH

Триглицерид Глицерин Жирные кислоты

Таким образом, основными продуктами, образующимися в кишечнике при расщеплении пищевых жиров являются глицерин и жирные кислоты.

В стенке кишечника синтезируются жиры специфические для данного организма. В синтезе жиров принимают участие как экзогенные, так и эндогенные жирные кислоты. Механизм ресинтеза триглицеридов в клетках стенки кишечника сводится в общих чертах к следующему: первоначально из ЖК образуется активная форма – ацил-КоА, после чего происходит ацилирование моноглицеридов – затем образование ди- и триглицеридов.

Ресинтезированные в эпителиальных клетках кишечника триглицериды, фосфолипиды, а также поступивший в них из полости кишечника холестерин, соединяются с небольшим количеством белка – образуя ХМ – попадая в кровяное русло (алиментарная гипергликемия), ХМ – большие частицы и не способны проникать в клетки жировой ткани. Поэтому они под действием липопротеидлипазы расщепляются на глицерин и жирные кислоты на поверхности эндотелия кровеносных капилляров жировой ткани. Расщепление триглицеридов, ХМ в печени и в кровеносных капиллярах жировой ткани приводит к прекращению ХМ.

С током крови глицерин и ЖК попадают в печень и ткань, из них синтезируется в печени резервный жир, который под действием тканевых липаз расщепляется на глицерин и жирные кислоты.

В дальнейшем глицерин и жирные кислоты окисляются в тканях до СО₂ и Н₂О, а освободившаяся энергия в виде АТФ используется клетками.

Окисление глицерина.

Окисление глицерина в клетках протекает при участии АТФ:

О

СН₂ОН СН₂ОН С

Н

СНОН + АТФ ^{фосфоглицерат киназы} СНОН + НАД ^{дегидр-за} СНОН + НАДН⁺ + Н⁺

СН₂ОН СН₂ОРО₃Н₂

Глицерин АДФ 3-фосфоглицерин Фосфоглицериновый

альдегид

Образовавшийся фосфоглицериновый альдегид является промежуточным продуктом окисления, как глицерина, так и углеводов. Расщепление его происходит по пути гликолиза до ПВК. Образовавшаяся ПВК в форме ацетил-КоА вовлекается в ЦГК и окисляется до СО₂ и Н₂О.

Окисление насыщенных жирных кислот.

Окисление жирных кислот происходит иначе. Теория В-окисления высших жирных кислот, высказанная в 1904 году впервые Кноопом с четным числом «С» атомов полностью оправдалась. Происходит отщепление в В-положении сразу 2-х атомов «С» в форме ацетата.

Окисление жирных кислот протекает в митохондриях, так как в них находятся все ферменты В-окисления. Внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для жирных кислот, их перенос происходит при участии карнитина. При действии на карнитин ацилтрансферазы I к спиртовой группе карнитина присоединяется жирная кислота с образованием ацилкарнитина.

Во внутренней мембране находится фермент карнитин-ацилтрансфераза II, который превращает ацилкарнитин в ацил-КоА и карнитин.

При В-окислении окисляется группа СН₂ в В-положении жирной кислоты. Многократное повторение этого процесса приводит к полному распаду жирной кислоты до ацетил-КоА. Ацетильный остаток окисляется в ЦГК.

За счет окисления 8 моль ацетил-КоА, образующихся из пальметиновой кислоты может синтезироваться 96 моль АТФ, а полный выход АТФ – 131 моль, а глюкозы – 38 моль.

Таким образом, энергетическая емкость жирных кислот существенно больше, чем глюкозы. Использование жирных кислот путем В-окисления происходит во многих тканях.

Особенно значительна роль этого источника энергии в скелетных мышцах при длительной физической работе и в сердечной мышце. Около 70% кислорода, поглощаемого сердечной мышцей, используется для окисления жирных кислот. Нервная ткань не использует жирные кислоты как источник энергии.

Синтез жирных кислот.

По сравнению с В-окислением биосинтез жирных кислот имеет ряд характерных особенностей. Синтез жирных кислот в основном осуществляется в цитозоле клетки, а окисление – в митохондриях.

Участие в процессе биосинтеза жирных кислот малонил-КоА, который образуется путем связывания СО₂ с ацетил-КоА.

На всех этапах синтеза жирных кислот принимает участие ацилпереносящий белок (АПБ) и кофермент НАДФН⁺ - Н⁺.

Процесс синтеза жирных кислот был детально изучен на Е. Сoli и в общих чертах сходен с таковым у высших организмов. Мультиферментный комплекс, именуемый синтетазой высших жирных кислот, состоит из 6 ферментов, связанных с АПБ. Этот белок относительно термостабилен вовлекается в процесс синтеза (В.Ж.К.) практически на всех его этапах.

Таблица 3. Синтез жирных кислот.

АПБ + СО₂

Ацетил-КоА Ацетил-АПБ Ацетоацетил-АПБ

НАДН⁺+Н⁺

Малонил-КоА Малонил-АПБ β-Гидроксибутирил-АПБ

Кротонил-АПБ

Бутирил-АПБ

Далее цикл повторяется. Допустим, идет синтез пальмитиновой кислоты (С₁₆). В этом случае образованием бутирил-АПБ завершается лишь первый из семи циклов, в каждом из которых началом является присоединение молекулы малонил-АПБ к карбоксильному концу растущей цепи жирной кислоты.

Затем цикл повторяется снова. После семи оборотов цикла получается пальмитил-Е. При участии пальмитилдеацилазы пальмитил-Е гидролитически распадается на пальмитиновую кислоту и фермент (Е).

Пальмитат – это основной продукт действия пальмитилсинтетазы, однако в небольших количествах образуются и другие жирные кислоты с более короткой или более длинной углеродной цепью.

Удлинение углеродной цепи происходит за счет дополнительного присоединения ацетил-КоА или малонил-КоА при помощи ферментов, имеющихся в цитозоле. Таким путем образуются жирные кислоты с более длинной цепью – до 24 углеродных атомов.

Ненасыщенные жирные кислоты образуются из насыщенных при участии ферментов десатураз в этих реакциях используется D₂ и восст. НАД.

Линолевая, линоленовая, арахидоновые жирные кислоты не синтезируются в организме и должны поступать с пищей. Их объединяют под названием «Витамины F».

Биосинтез триглицеридов.

Биосинтез триглицеридов осуществляется во всех тканях при наличии глицерина и жирных кислот. Глицерин в тканях может возникнуть при восстановлении триозофосфатов – продуктов распада углеводов. Это обстоятельство является доказательством того, что между обменом углеводов и липидов имеется тесная связь.

О

СН₂ОН _АДФ СН₂ОН R₁ – Co SКоА _2НSKoA

СНОН _+АТФ СНОН + О _{Глицерофосфат}

СН₂ОН ^{Глицерол киназа} СН₂О-РО₃Н₂ R₂ – С SКоА ^{Ацилтрансфераза}

Глицерин Глицерофосфат Жирные кислоты

О О О

СН₂О – С – R₁ CН₂О – С – R_{1 O} CН₂О – C – R₁

О _Н3РО4 О _{R3-Co SKoA} О

CНО – С – R_{2 Фосфатидат} СНО – С – R_{2 Диглицерид} CНО – С – R₂

^{Фосфатаза Ацилтрансфераза} О

CН₂О – РО₃Н₂ СН₂ОН СН₂О – С – R₃

Фосфатидная Диглицерид Триглицерид

кислота

Фосфатидная кислота при взаимодействии с холином, серином, ноламином может давать соответствующие фосфатиды.

Фосфатидная кислота является предшественником в биосинтезе как глицеридов, так и фосфатидов; все зависит от потребности клеток в данный отрезок времени. Фосфатидная кислота под влиянием фермента фосфогидролазы теряет фосфорную кислоту и превращается в соответствующий диглицерид, который в дальнейшем может взаимодействовать с молекулой жирной кислоты и превратиться в триглицерид.

Регуляция обмена липидов.

Начнем с регуляции синтеза и мобилизации жиров. Какой процесс будет преобладать синтез или распад будет зависеть от поступления с пищей жиров и физической активности. В адсорбтивном состоянии под действием инсулина происходит синтез жиров в постадсорбтивном состоянии. Распад жиров активируется глюкагоном и адреналином.

Регуляция синтеза жиров.

В адсорбтивный период при увеличении соотношения инсулин/глюкагон в печени активируется синтез жиров. В жировой ткани индуцируется синтез ЛП-липазы в адипоцитах и осуществляется ее экспонирование на поверхность эндотелия, следовательно, в этот период увеличивается поступление жирных кислот в адипоцитах. Одновременно инсулин активирует белки переносчики глюкозы ГЛЮТ-4. Поступление глюкозы в адипоциты и гликолиз также активирует эти белки. В результате образуются все необходимые компоненты для синтеза жиров: глицерол-3-фосфат и активные формы жирных кислот. В печени инсулин, действуя через различные механизмы, активирует ферменты путем дефосфорилирования, индуцирует их синтез. В результате увеличиваются активность и синтез ферментов, участвующих в превращении части глюкозы, поступающей с пищей, в жиры. Это – регуляторные ферменты гликолиза – пируват-дегидрогеназный комплекс и ферменты, участвующие в синтезе жирных кислот из ацетил КоА. Результат действия инсулина на обмен углеводов и жиров в печени – увеличение синтеза жиров и секреция их в кровь в составе ЛПОНП. Они доставляют жиры в капилляры жировой ткани, где действие ЛП-липазы обеспечивает быстрое поступление жирных кислот в адипоциты, где они депонируются в составе триацилглицеринов.

Запасание жиров в жировой ткани – основная форма депонирования источников энергии в организме человека массой 70 кг составляет 10 кг. У некоторых и больше – энергия депонированных жиров составляет около 110тыс. ккал.

Регуляция мобилизации жиров.

Мобилизация депонированных жиров стимулируется глюкагоном и адреналином. В постадсорбтивный период и при голодании глюкагон, действуя на адипоциты через аденилатциклазную систему (АЦС), активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует Н, таким образом, активирует гормончувствительную липазу, что инициирует липолиз и выделение жирных кислот и глицерина в кровь (вспомните каскадный механизм внутриклеточного липолиза).

При физической нагрузке увеличивается секреция адреналина, который действует через В-адренергические рецепторы адипоцитов. В настоящее время обнаружено 3 типа В-рецепторов: В₁В₂В₃, активация которых приводит к липолитическому действию.

К наибольшему липолитическому действию приводит активация В₃-рецепторов. Адреналин одновременно действует на α₂-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком.

Вероятно, действие адреналина двоякое: при низких концентрациях в крови преобладает его антилиполитическое действие через α₂-рецепторы, а при высокой – преобладание липолитическое действие через В-рецепторы.

Для мышц, сердца, почек, печени при голодании или физической работе жирные кислоты становятся важным источником энергии. Печень перерабатывает часть жирных кислот в кетоновые тела, используемые мозгом, нервной тканью и некоторыми другими тканями как источник энергии.

Итак, в результате мобилизации жиров, концентрация жирных кислот в крови увеличивается приблизительно в 2 раза. Когда постадсорбтивный период сменяется адсорбтивным, инсулин активирует специфическую фосфатазу, которая дефосфорилирует гормончувствительную липазу и распад жиров останавливается.

Регуляция скорости В-окисления жирных кислот.

В-окисление – метаболический путь, прочно связанный с работой ЦПЭ и общего пути катаболизма. Поэтому его скорость регулируется потребностью клетки в энергии, то есть соотношение АТФ/АДФ и НАДН₂/НАД также как и скорость реакций ЦПЭ и общего пути катаболизма.

Скорость В-окисления в тканях зависит от доступности жирных кислот, поступающих в митохондрии. Концентрация свободных жирных кислот в крови повышается при активации липолиза в жировой ткани, при голодании под действием гликогена, при физической нагрузке под действием адреналина.

В этих условиях жирные кислоты становятся преимущественным источником энергии для мышц и печени, так как в результате В-окисления образуется НАДН^- и ацетил-КоА, ингибирующие пируват-дегидрогеназный комплекс. Превращение пирувата, образующегося из глюкозы в ацетил-КоА замедляется.

Накапливаются промежуточные метаболиты гликолиза и, в частности, глюкозо-6-фосфат. Он ингибирует гексокиназу и, следовательно, препятствует использованию глюкозы в процессе гликолиза. Таким образом, «сберегается» глюкоза для нервной ткани и эритроцитов.

Скорость В-окисления зависит также от активности фермента карнитинацилтрансферазы I. В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, веществом, образующимся при биосинтезе жирных кислот.