Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола. Синтез кетоновых тел. Биохимия атеросклероза

Подготовка к занятию поможет сформировать знания студентов об анаболизме липидов, биосинтезе ТАГов и фосфолипидов, о нарушении синтеза фосфолипидов как причине жирового гепатоза, о кетогенезе и значении его для организма в норме и при патологии, а также добиться усвоения ими вопросов обмена и транспорта холестерола в организме, биохимии атеросклероза, и сформировать навыки по трактовке биохимических анализов при постановке диагноза и проведению дифференциальной диагностики нарушения обмена липидов.

Методические указания к самоподготовке

Вопросы к разделу

1.Анаболизм липидов.

2.Эндогенный синтез глицерина. Эндогенный синтез высших жирных кислот. Субстраты. Ферменты. Локализация процессов.

3.Синтез нейтральных жиров в гепатоцитах и в адипоцитах. Особенности.

4. Эндогенный синтез фосфолипидов в печени на примере фосфотидилхолина. Механизм активации холина. Нарушение синтеза фосфолипидов в печени из-за дефицита холина – одна из причин жирового гепатоза.

5.Эндогенный синтез холестерола. Химизм начальных стадий до образования мевалоновой кислоты, далее схематично. Регуляция процесса. Особенности транспорта холестерола в ткани и из тканей.

6. Синтез кетоновых тел.

Заполните таблицу 16 и 17 для подготовки к практическому занятию.

Таблица 16. Анаболизм липидов

Задание Указания к выполнению задания
Изучите тканевый синтез жирных кислот. 1. Напишите структурные формулы: а) биотина; б) 4¢-Фосфопантотеина. 2. Напишите этапы синтеза жирных кислот и ферменты синтетазного комплекса.Укажите субстраты, сокализацию процесса. 3. Каким образом синтез жирных кислот связан с апотомическим окислением глюкозы? 4. Напишите структуру несинтезируемых в организме человека ненасыщенных жирных кислот семейств ω-3 и ω-6 (витамина F).  
Изучите тканевый синтез нейтрального жира. 1. Напишите реакции активации жирных кислот и глицерина, синтеза нейтрального жира. 2. Поясните абсолютную необходимость глюкозы для синтеза жира в жировой клетке и ее биологическую роль в данном процессе. Каковы особенности синтеза жиров в гепатоцитах и адипоцитах.

Таблица 17.Обмен холестерина

Задание Указания к выполнению задания
Изучите переваривание и всасывание холестерина. 1. Напишите структуру холестерина, выделите гидрофильную и гидрофобную части в его молекуле. Впишите нормы содержания холестерина в сыворотке крови. 2. Как происходит переваривание стеридов и всасывание холестерина в кишечнике.  
Изучите тканевой обмен стеридов и холестерина. 1. Схематически изобразите скваленовый путь биосинтеза холестерина, выделите ключевой регуляторный фермент. 2. Изучите особенности транспорта холестерина в плазме крови. Перечислите транспортные липопротеины плазмы крови. Зарисуйте принципиальное устройство липопротеиновой частицы. Какова роль и значение ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП, лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ) в транспорте холестерина? Что такое a- и b- холестерин? 3. Этерификация как способ депонирования и обмена холестерина в биомембранах. Напишите реакции, катализируемые ферментами АХАТ и ЛХАТ. 4. Напишите пути превращения холестерина в коже, печени, половых железах, коре надпочечников. 5. Какова роль холестерина в возникновении желчных камней, атеросклероза?
Изучите строение желчных кислот и их роль в переваривании и всасывании липидов. 1. Напишите структурные формулы желчных кислот: а) холевой, б) дезоксихолевой, в) хенодезоксихолевой, г) литохолевой. 2. Объясните общность строения желчных кислот и холестерина. 3. Что такое вторичные желчные кислоты, какова их биологическая роль? Напишите формулы таурохолевой и гликодезоксихолевой кислот. 4. Какие функции выполняет желчь в переваривании жира?
Изучите обмен глицерофосфолипидов. 1. Напишите схему последовательного расщепления лецитинов (фосфатидилхолина) под влиянием фосфолипаз. 2. Напишите химизм синтеза фосфоглицеридов из фосфатидной кислоты. 3. Напишите химизм синтеза фосфоглицеридов из диглицерида и активных остатков азотистых оснований. 4. Объясните, в чем заключается механизм липотропного действия холина, инозита, метионина.
Изучите регуляцию обмена жира. 1. Охарактеризуйте влияние характера питания на обмен нейтрального жира и холестерина. 2. Напишите липолитические и липогенетические гормоны. 3. Разберите молекулярные механизмы действия на обмен жира адреналина, норадреналина, СТГ, тироксина, инсулина, простагландинов, половых гормонов.
Изучите пути использования ацетил-КоА в клетке 1. Схематически представьте пути использования ацетил-КоА в клетке. 2. Напишите структуру кетоновых тел. 3. Напишите химизм синтеза кетоновых тел в печени и их распада в других тканях. Какова биологическая функция кетоновых тел? 4. Почему правомерно утверждение: “Жиры сгорают в пламени углеводов”?




Примеры заданий для контроля исходного уровня знаний

Выберите правильный ответ

1. ФЕРМЕНТОМ, КАТАЛИЗИРУЮЩИМ КЛЮЧЕВУЮ РЕГУЛЯТОРНУЮ РЕАКЦИЮ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА ЯВЛЯЕТСЯ

1) ацилКоА:холестеролацилтрансфераза

2) тиолаза,

3) гидрокисиметилглутарил-КоА-синтаза

4) гидрокисиметилглутарил-КоА-редуктаза

2.ФЕРМЕНТ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЙ РЕАКЦИЮ H2N-CH2-CH2-OH + АТФ → H2N-CH2-CH2-O-Р + АДФ

1) глицеролкиназа,

2) этаноламинкиназа,

3) холинкиназа,

4) ацилтиокиназа

3.В МОЛЕКУЛЕ ХОЛЕСТЕРОЛА КОЛИЧЕСТВО АТОМОВ С ИЗ АЦЕТИЛ-Ко А

1) 35

2) 21

3) 27

4) 24

5) 15

Установите правильную последовательность событий.

4. ПРИ АССИМИЛЯЦИИ ЭКЗОГЕННОГО ХОЛЕСТЕРОЛА ПРОИСХОДИТ

1) Реакция под действием фермента АХАТ

2). Транспорт в составе хиломикронов

3) Всасывание в составе смешанных мицелл

3). Захват ХМ ост. гепатоцитами

4) Гидролиз эфиров холестерола под действием холестеролэстеразы

Выберите правильные ответы

5. ФЕРМЕНТ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗА АКТИВЕН ПРИ

1) Снижении концентрации глюкозы в крови

2) Действии на него киназы

3) Повышении секреции инсулина

4) Поступлении избытка холестерола с пищей

5) Действии на него фосфатазы

Выберите правильные ответы.

6. НЕОБХОДИМО СДЕЛАТЬ РАСЧЁТ КОЭФФИЦИЕНТА АТЕРОГЕННОСТИ, ЕСЛИ СОДЕРЖАНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА

1) 260 мг/дл

2) 150 мг/дл

3) 240 мг/дл

4) 4,8 мМоль/л

5) 6,8 мМоль/л

Установите правильную последовательность событий

7. ПРИ ТРАНСПОРТЕ ХОЛЕСТЕРОЛА ИЗ ПЕЧЕНИ В ДРУГИЕ ТКАНИ ПРОИСХОДИТ

1) Взаимодействие апоВ-100 с ЛПНП-рецепторами Б. Образование ЛППП

2) Формирование структуры ЛПОНП незр.

3) Действие ЛП-липазы

4) Перенос апоЕ и С-II с ЛПВП на ЛПОНП

5) Синтез апоВ-100

8. В ХОДЕ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРЕВРАЩЕНИЙ ЛПВП ПРОИСХОДИТ

1) Образование ЛПВП3

2) Перенос апоС-II и апоЕ на хиломикроны и ЛПОНП незр

3) Формирование ЛПВП незр.

4) Этерификация холестерола под действием ЛХАТ и его перенос с

поверхности клеток внутрь ЛПВП

5) Превращение ЛПВП3 в ЛПВП2

Выберите правильные ответы.

9. РИСК РАЗВИТИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ УВЕЛИЧИВАЕТСЯ УВЕЛИЧИВАЕТСЯ ПРИ

1) Повышенной активности ГМГ-КоА-редуктазы

2) Повышенной активности 7а-гидроксилазы

3) Употреблении в основном растительной пищи

4) Потреблении избытка углеводов

5) Избыточном потреблении мясной пищи

10.РИСК РАЗВИТИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИИ УВЕЛИЧИВАЕТСЯ ПРИ

1)Изменении структуры ЛПНП в результате перекисного окисления липидов

2) Мутациях в гене белка-рецептора ЛПНП

3) Гиперкалорийном питании

4) Снижении активности ГМГ-КоА-редуктазы

5) Значении коэффициента атерогенности, равном трем

 

Эталоны ответов на задания.

1. – 4), 2. – 2) 3.-3), 4.-5), 3), 1), 2), 4) 5. -3), 5), 6.- 6), 3), 5), 4), 2), 1),7.- 3), 2), 4), 1), 5) 8. -1), 4), 5), 9.- 1), 4), 5), 10.- 1), 2), 3).

Примеры ситуационных задач

Задача 1. У женщин содержание общего холестерина в крови и частота заболевания атеросклерозом ниже, чем у мужчин, однако желчнокаменная болезнь у них встречается в 3-4 раза чаще. Объясните эти особенности. Для этого перечислите факторы, способствующие и препятствующие образованию желчных камней. Опишите, как влияют эстрогены на обмен холестерина.

Ответ.Выделение холестерина в желчь должно сопровождаться пропорциональным выделением желчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы холестерина в растворенном в виде мицелл желчи состоянии. При уменьшении образования желчных кислот и увеличении количества в желчи холестерина, последний выпадает в осадок, который постепенно становится более твердым. Эстрогены активируют на уровне транскрипции ГМГ-КоА-редуктазу – регуляторный фермент синтеза холестерина в печени и репрессируют 7-a- гидроксилазу регуляторный фермент синтеза желчных кислот. Такое влияние эстрогенов объясняет, почему желчнокаменная болезнь у женщин встречается чаще, чем у мужчин. Кроме того, эстрогены активируют на уровне транскрипции синтез ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, что приводит к уменьшению содержания ЛПНП и общего холестерина в крови и увеличению холестерина в печени, и объясняет то, что частота заболевания атеросклерозом у женщин ниже по сравнению с мужчинами.

Задача 2. У больного по результатам биопсии в гепатоцитах обнаруживаются вакуоли с жиром и поставлен диагноз жировой инфильтрации печени. Объясните возможные механизмы этого явления. Какую диету Вы порекомендуете при этом? Почему метионин используется при лечении ряда заболеваний печени, в частности в качестве вещества, уменьшающего риск развития жирового перерождения печени.

Ответ. Жировая инфильтрация печени развивается при нарушении баланса между скоростью синтеза жиров в печени и скоростью выведения их из печени в кровь в составе ЛПОНП. Особенно закономерно жировая инфильтрация печени возникает при хронической алкогольной и другой интоксикации, при декомпенсированном сахарном диабете, ожирении, белковой недостаточности, в том числе алиментарной, при отравлении различными токсическими соединениями (четырехлористый углерод, фосфор и др.), при дефиците липотропных веществ.Известны два основных типа жировой инфильтрации печени: 1) стимуляция липолиза в жировой ткани, в ЛПОНП и ХМ повышает концентрацию свободных жирных кислот (СЖК), в том числе синтез триацилглицеринов (ТАГ), только часть ТАГ секретируется в составе ЛПОНП, остальные накапливаются. 2) нарушение образования липопротеинов (ЛП) по разным причинам: а) ингибирование синтеза белковой части ЛП (например, хлороформом, тяжелыми металлами, четыреххлористым углеродом), б) блок образования ЛП из липидов и белков; в) нарушение синтеза фосфолипидов, которые являются важными компонентами ЛП. Синтез фосфолипидов может лимитироваться дефицитом ненасыщенных ЖК, холина или доноров метильных групп (метионин и др.), называемых липотропными веществами; в) нарушение собственно секреторного механизма. Для профилактики и лечения назначается диета с повышенным содержанием белков, ограничением жиров, особенно тугоплавких животного происхождения. Рекомендуется творог, белок которого казеин содержит много метионина – незаменимой аминокислоты, являющейся донором метильных групп, необходимых для синтеза фосфатидилхолина.

Задача 3.Одно из тяжелейших наследственных заболеваний – муковисцидоз, вызвано мутациями в гене белка, обеспечивающего транспорт ионов хлора через апикальную часть мембраны эпителиальных клеток. Проявляется в детском возрасте системной дисфункцией экзокринных желез.

Вследствие нарушения структуры этого белка анионы хлора задерживаются в клетке. Повышение концентрации Сl- усиливает приток в клетку Na+ и воды, тем самым обезвоживая секрет, продуцируемый экзокринными железами. Увеличение вязкости секрета закупоривает протоки экзокринных желез.

Поражаются те органы, в эпителиальных клетках которых нарушена функция хлорных каналов. Это – верхние и нижние дыхательные пути, потовыводящие протоки, выводные протоки слюнных желез, поджелудочной железы, желчевыводящие пути, кишечник, семявыносящие протоки у мальчиков.

Один из часто поражаемых органов – желчевыводящие пути, у всех больных муковисцидозом при УЗИ выявляется картина холестаза, на этом фоне у 15% больных развивается желчнокаменная болезнь.

Объясните причину возникновения болезни.

Для этого:

а) назовите основной компонент желчи, поддерживающий холестерол в растворенном состоянии; представьте схему его синтеза;

б) опишите механизм формирования желчных камней;

в) предложите варианты лечения.

ОТВЕТ:

а) Желчные кислоты.

Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола. Синтез кетоновых тел. Биохимия атеросклероза - student2.ru

Рисунок 21.Синтез желчных кислот.

б) При нарушении баланса (соотношения концентраций) между желчными кислотами и холестерином последний может осаждаться на эпителии желчного пузыря; со временем образовавшийся осадок пропитывается ионами кальция и становится твердым, образуется камень.

в) Способы лечения:

• растворение камней препаратами, содержащими желчные кислоты;

• снижение синтеза холестерина благодаря ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы;

• хирургическое вмешательство.

Задача 4.Безуглеводная диета доктора Аткинса и ее разновидность – «кремлевская» – одни из самых популярных в наши дни. Суть их в том, что необходимо резко ограничить поступление углеводов с пищей (не более 15 г в день), а жиры и белки можно есть свободно (в разумных количествах).

Объясните, почему при столь обильном потреблении жиров человек сбрасывает вес? Каковы возможны негативные последствия такой диеты?

Для ответа:

а) объясните, как повлияет диета на синтез инсулина и почему;

б) изобразите схему синтеза и гидролиза ТАГ в жировой ткани. Покажите на схеме, какие процессы усиливаются и подавляются у человека, сидящего на такой диете;

в) укажите, концентрация каких липопротеинов повысится в крови при этой диете;

г) напишите реакции синтеза кетоновых тел в печени и укажите, как изменится скорость этого метаболического пути у человека, придерживающегося «кремлевской» диеты; объясните, к каким негативным последствиям может привести подобная диета.

ОТВЕТ:

а) У человека, придерживающегося такой диеты, резко снижено потребление углеводов с пищей, в результате чего не наступает алиментарная гипергликемия. Глюкоза – важнейший (хотя и не единственным) фактор, стимулирующий синтез и секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Проникая в β-клетки, глюкоза подвергается процессу гликолиза, благодаря чему увеличивается внутриклеточное содержание АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В β-клетки поступают ионы кальция (через открывающийся потенциал-зависимые кальциевые каналы) и высвобождается инсулин способом экзоцитоза. Белок ГЛЮТ-2, переносящий глюкозу в β-клетки поджелудочной железы, имеет низкое сродство к глюкозе. Следовательно, при «кремлевской» диете, когда концентрация глюкозы в крови невысока, она медленно транспортируется в β-клетки и слабо влияет на секрецию инсулина. Секреция инсулина снижается.

б) (см. рис. 39)

в) Низкая секреция инсулина ослабляет синтез ЛП-липазы, что увеличивает содержание ЛПОНП и ХМ в крови. Жиры не депонируются в жировой ткани, а поступают в печень, где частично превращаются в ТАГ, транспортируемые из печени в составе ЛПОНП.

г) Активация липолиза в жировой ткани приводит к тому, что жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, т.к. оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел (см. рис. 40).

Увеличение скорости синтеза кетоновых тел резко повышает их содержание в крови – кетонемия и развитие метаболического ацидоза. Его симптомами бывают быстрая утомляемость, раздражимость, боли в желудке, тошнота.

Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола. Синтез кетоновых тел. Биохимия атеросклероза - student2.ru

Рисунок 22.Изменение скорости метаболических процессов в жировой ткани при низкой секреции инсулина

Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола. Синтез кетоновых тел. Биохимия атеросклероза - student2.ru

Рисунок 23.Синтез кетоновых тел в печени

Задача 5. Достаточное потребление аскорбиновой кислоты с пищей крайне важно для борьбы с атеросклерозом. Так, у морских свинок, рацион которых не содержал этого витамина, наблюдались гиперхолестеролемия и атеросклероз.

Объясните влияние недостатка витамина С на атерогенез. Какие еще симптомы наблюдаются при недостатке витамина С в пище?

Для ответа:

а) изложите, почему для описанного эксперимента выбрали морских свинок, а не лабораторных мышей;

б) опишите пути образования активных форм кислорода и их роль в ПОЛ и последствия ПОЛ жирнокислотных радикалов фосфолипидов, триацилглицеролов, эфиров холестерола в составе ЛПНП; назовите витамины, обладающие свойствами антиоксидантов и предотвращающие этот процесс;

в) напишите реакции синтеза желчных кислот; укажите роль витамина С в этом процессе, объясните, как отразится его недостаток на уровне холестерола в крови.

ОТВЕТ:

а) Характерная особенность метаболизма приматов (в том числе и человека) и морских свинок заключается в отсутствии возможности эндогенного синтеза витамина С, поэтому для этих животных аскорбиновая кислота – необходимый компонент пищи.

б) Источником активных форм кислорода в клетке может служить утечка электронов из ЦПЭ, ферменты окислительно-восстановительных реакций (ОВР), непосредственно восстанавливающие кислород, а также действие ионизирующих излучений и некоторых химических веществ. Радикалы кислорода способны запускать цепь свободнорадикальных реакций. Подобные реакции нарушают свойства мембран и образуют ковалентные сшивки между белками и липидами. В липопротеинах (ЛП) наблюдаются изменения в структуре апопротеинов и липидов, что нарушает их связывание с рецепторами и вызывает фагоцитоз макрофагами с помощью скевенджер-рецепторов.

Витамины-антиоксиданты (С и Е) защищают клетки от ПОЛ. Причем витамин Е, будучи липофильным соединением, располагается в мембранах клеток и служит основным восстановителем свободных радикалов жирных кислот. Витамин С инактивирует гидрофильные (супероксид-анион, гидроксильный радикал и перекись водорода) свободные радикалов в цитозоле и восстанавливает окисленную форму витамина Е, поддерживая таким образом необходимую концентрацию последнего в мембранах клеток.

в) В реакциях синтеза желчных кислот витамин С представляет собой кофермент гидроксилаз (они служат изоформами цитохрома Р-450), осуществляющих введение ОН-группы в 7-е и 12-е положение. При недостатке витамина С образование желчных кислот на стадии 7α-гидроксилирования тормозится, блокируя основной путь выведения холестерола из организма, что приводит к гиперхолестеролемии и увеличению риска атеросклероза. Кроме того, повышается вероятность образования желчных камней.

Анаболизм липидов. Биосинтез жирных кислот. Обмен холестерола. Синтез кетоновых тел. Биохимия атеросклероза - student2.ru

Рисунок 24.Синтез желчных кислот в печени

Наши рекомендации