Влияние глюкокортикоидов на обмен белков, жиров и углеводов

белковый обмен	Мобилизация белков из мышечной, костной, эпителиальной и лимфоидной тканей, распад белков, торможение их синтеза, поступление аминокислот в кровь и печень, дезаминирование аминокислот. Уменьшение мышечной массы, в костях уменьшение белковой матрицы. Синтез ферментов и некоторых белков в печени.
углеводный обмен	Активация глюкозо-6-фосфатазы приводит к освобождению глюкозы печенью, ингибирование гексокиназы тормозит метаболизм глюкозы в тканях - эти процессы приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Активация процессов глюконеогенеза и образование глюкозы в печени. Пермиссивное действие по отношению к глюкагону и адреналину приводит к увеличению распада гликогена, что так же увеличивает уровень глюкозы в крови. Подавление транспорта глюкозы в мышечной и жировой ткани. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к выделению инсулина.
Жировой обмен	Увеличение распада жиров, обусловленное собственным и пермиссивным по отношению к адреналину и соматотропину действием. Повышение активности процессов липогенеза, обусловленное увеличением количества субстрата (уровень глюкозы в крови). Повышение в крови уровня свободных жирных кислот, холестерина. В результате, если жир не используется для работы, происходит его перераспределение с отложением на лице и туловище.

Как видно из этой таблицы, метаболические эффекты кортизола во многом сходны с эффектами адреналина и направлены на мобилизацию запасов энергии. В эффектах этих двух гормонов есть и различия: глюкокортикоиды активируют процессы глюконеогенеза - синтеза глюкозы в печени. Субстратным источником этого процесса являются дезаминированные аминокислоты, полученные при распаде белков под действием глюкокортикоидов. Следует обратить внимание на то, что глюкокортикоиды не столько стимулируют распад белков, сколько блокируют захват тканями аминокислот и синтез новых белков. Лишь длительный стресс действительно приводит к деструкции белкового матрикса организма.

Еще одна гормональная система неизбежно включается в реализацию стрессорной реакции. Возбуждение эрготропных зон гипоталамуса, повышение уровней кортизола и адреналина стимулируют выделение гипоталамусом соматолиберина и, соответственно, соматотропного (СТГ) гормона ацидофильными клетками гипофиза (Рис.5)

Рис.5 Действие гормона роста и регуляция его секреции соматотропин-рилизинг-гормоном и соматостатином. Гормон роста непосредственно стимулирует гликогенолиз и липолиз, а также образование соматомединов в печени. Действуя по механизму обатной связи на гипоталамус, соматомедины замыкают цепь. На периферии они стимулируют рост хрящей и костей, а также синтез белка и деление клеток.

Обратим внимание на то, что дополнительными специфическими стимуляторами выделения соматотропина являются гипогликемия и повышение концентрации аминокислот в крови, а это возможно при эффективном использовании глюкозы на фоне высокой концентрации кортизола. Эффекты соматотропина во много сходны с эффектами кортизола, но во многих отношениях этот гормон является его антагонистом. СТГ, как и кортизол, стимулирует липолиз в жировой ткани, глюконеогенез в печени и повышает уровни глюкозы и липидов в крови - это катаболические эффекты гормона. Гипергликемия под действием СТГ поддерживается и его способностью стимулировать секрецию глюкагона, и активацией инсулиназы печени.

Вместе с тем, основные эффекты СТГ являются анаболическими и связаны со стимуляцией синтеза белка. СТГ, в отличие от кортизола, стимулирует синтез белка не только в печени, но и в других органах. Увеличение синтеза белка под действием СТГ происходит в два этапа: первый (30 минут) обусловлен активацией транспорта аминокислот и глюкозы через клеточную мембрану, второй (10-18 часов) - увеличением синтеза рибосомальной РНК и формированием ансамблей полисом, активацией процессов трансляции в рибосомах. СТГ стимулирует синтез белка в мышцах, мягких соединительных тканях, паренхиматозных органах не только в растущем организме, но и у взрослых. Однако, если у детей анаболический эффект гормона сочетается с выраженным митогенным эффектом - гормон усиливает пролиферацию клеток, способствуя их переходу из периода G1в период S (синтез ДНК), то у взрослых анаболический эффект преобладает над митогенным и приводит к гипертрофии клеток.

Известно, что транспорт аминокислот в клетки печени происходит преимущественно по градиенту концентрации и не лимитирован специальными мембранными факторами. Поэтому эффекты СТГ на клетки печени не связаны с транспортом аминокислот. Усиление синтеза белка в печени под действием СТГ имеет свои принципиальные особенности - это стимуляция синтеза особых гормональных соединений - соматомединов, опосредующих многие эффекты гормона. Главным соматомедином является соматомедин С, который называется еще инсулиноподобным ростовым фактором 1 (ИРФ-1). В этом названии отражена суть эффектов ИРФ - усиление транспорта в клетку глюкозы и аминокислот (подобно инсулину), липолитическая активность и ростовые эффекты. Кроме того, под действием СТГ в тканях стимулируется выработка специальных факторов роста - факторы роста нервов, эпидермиса, тромбоцитов. Важно отметить, что все эти факторы не только опосредуют эффекты СТГ, но и существенно усиливают их, именно поэтому действие СТГ продолжается очень длительно.

Одним из важных свойств СТГ является его действие на тимус. В тот период, когда эта железа еще не начала подвергаться инволюции, гормон вызывает гиперплазию и гипертрофию лимфоидной ткани железы и стимулирует иммуногенез. Однако, усиливающее действие СТГ на процессы иммуногенеза сохраняются и у взрослых, гормон способен усиливать рост лимфатических желез, процессы лимфопоэза и антителообразования. Установлено, что СТГ не только стимулятор иммуногенеза, но и провоспалительный гормон. Таким образом, и в отношении иммуногенеза и процессов воспаления СТГ является антагонистом кортизола.

Отметим, в заключении, что не только соматотропный гормон ускоряет и активирует процессы синтеза белка в организме. Катехоламины способны активировать фосфорилирование гистонов и увеличивать скорость синтеза РНК. Это свойство катехоламинов играет важную роль в ЦНС, потому что способствует консолидации следа памяти и переходу кратковременной памяти в долговременную. АКТГ тоже обладает способностью активировать синтез РНК. Для обеспечения процессов синтеза структурным и энергетическим материалом необходим нормальный уровень инсулина, потому что этот гормон способствует транспорту глюкозы в клетки и включению ее в метаболические процессы. Гормоны щитовидной железы тоже являются необходимыми для процессов синтеза и восстановления структур организма. Эти гормоны повышают темп метаболических процессов, увеличивают поглощение кислорода и использование его в процессах окисления и фосфорилирования, следовательно, обеспечивают энергией и усиленно функционирующую систему, и процессы синтеза в ней.

Суммируем совместные эффекты гормонов в реализации стресса:

Таблица 3

	САС	ГГНС	СТГ
нервная система	Повышение возбудимости структур ЦНС, увеличение скорости распространения возбуждения	Повышение возбудимости ЦНС. Собственный эффект АКТГ - повышение скорости образования условных рефлексов
сердечно-сосудистая	Расширение коронарных сосудов увеличение силы и частоты сердечных сокращений, сужение периферических сосудов и повышение системного АД, расширение бронхов и усиление вентиляции легких	Повышение возбудимости сердечно-сосудистой системы связанное с увеличением чувствительности адренорецепторов к норадреналину и адреналину.
метаболизм	активация гликогенолиза в печени, активация липолиза повышение интенсивности тканевого дыхания повышение работоспособности скелетной мускулатуры	лизис тимико-лимфоидной системы, выброс антител и торможение синтеза новых, торможение воспалительных и аллергических реакций активация глюконеогенеза в печени снижение утилизации глюкозы мышцами активация липолиза задержка натрия в организме, что может привести к повышению АД и нарушению кровоснабжения тканей. Торможение половой функции активация синтеза адреналина надпочечниками	увеличение поступления глюкозы и аминокислот в мышцы и паренхиматозные органы активация гликогенолиза в печени активация липолиза активация синтеза белка во всех тканях, синтез антител, увеличение интенсивности воспалительных реакций

Таким образом, в реализации стресса параллельно протекают две цепи событий: первая - это мобилизация системы, которая доминирует при адаптации к конкретному повреждающему фактору, и вторая, совершенно не специфическая, которая активируется при действии любого сильного или нового раздражителя.Эта вторая цепь событий выполняет три важнейшие и необходимые для адаптации функции: 1. Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма, которая проявляется в повышении уровней глюкозы, аминокислот и жирных кислот в крови и их доступности для тканей. 2. Перераспределение ресурсов и направление их в доминирующую систему. Перераспределение происходит в результате избирательного расширения сосудов работающих мышц, активных центров, активно работающих органов. Такое расширение сосудов обеспечивается не только гормональными влияниями, но и местными механизмами, прежде всего расширением капиллярных сфинктеров под влиянием углекислоты, накапливающейся в интенсивно работающих клетках. Кроме того, такие метаболиты как молочная кислота, АДФ, оксид азота тоже обладают вазодилататорными эффектами. 3. Активация совместно с метаболитами-регуляторами процессов синтеза нуклеиновых кислот и белка в системе, ответственной за адаптациюприводит к формированию системного структурного следа и повышению мощности и эффективности в доминирующей системе.

Все эти три приводящие к адаптации функции возможны при активации симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем и системы соматолиберин-соматотропин-соматомедины. Поэтому эти системы получили название стресс-реализующих систем.

Обратим внимание на то, что активация стресс-реализующих систем происходит при любом напряжении систем регуляции, вызванном как эндогенными, так и экзогенными причинами. Под влиянием гормонов происходит увеличение работоспособности сердечно-сосудистой системы, мобилизация энергетических и структурных ресурсов, более эффективное включение их в клетки и поддержка активности генома клеток. Перераспределение же кровотока и активация генома метаболитами-регуляторами происходит только в зависимости от интенсивности работы системы, ответственной за адаптацию, и в соответствии с этой интенсивностью. Получается, что стресс-реализующие системы создают условия для эффективного преобразования доминирующей системы, совершенно не зависимо от того какая система доминирует и какие изменения ее структуры и функции происходят при адаптации. Создание таких условий совершенно необходимо и для срочной адаптации, и для завершения адаптации и перехода ее в долговременную. На фоне активации стресс-реализующих систем адаптация идет успешнее, поэтому эти системы рассматривают как системы повышения неспецифической резистентности организма, они создают необходимые условия для повышения специфической резистентности-увеличение функциональной мощности доминирующей системы. В соответствии с Г. Селье, все реакции, повышающие неспецифическую резистентность организма называют синтоксическими. Синтоксические реакции обусловлены в первую очередь глюкокортикоидами и формируют состояние пассивной толерантности к повреждающему фактору - состояние готовности систем мобилизации, транспорта и включения в клетку энергетических и структурных ресурсов. В противоположность синтоксическим, кататоксическими Г. Селье считал реакции повышающие метаболическое разрушение патогенного фактора путем активации микросомальных ферментов гепатоцитов. Таким образом, повышается резистентность к конкретному повреждающему фактору, специфическая резистентность. Фундаментальная стратегия реагирования организма, направленная на использование либо кататоксического, либо синтоксического варианта реагирования проявляется и в кросс-адаптации. Первый вариант подразумевает максимально «закрытый» способ выживания организма при действии новых средовых факторов. Второй вариант направлен на формирование механизмов изменения внутренней среды таким образом, чтобы максимально уменьшить уровень энерготрат и величину цены адаптации за счет изменения структуры и функции биологических мембран. Приведем еще один пример: при исследовании действия на организм некоторых металлов выяснилось, что у части лиц эти металлы накапливаются в структурах соединительной ткани, например в сосудах – синтоксическая реакция. У части же людей металлы не накапливались, следовательно, появились структуры, способные связывать и выводить эти чужеродные элементы из организма – кататоксическая реакция.

Попытаемся схематически представить соотношение специфических и неспецифических компонент в процессе адаптации (схема 2).

Формирование системного структурного следа соответствует стадии резистентности - в таком состоянии организм может функционировать в новых условиях. Следующая стадия - стадия истощения. Это стадия изнашивания и функциональной недостаточности не является обязательной и развивается лишь при чрезмерно напряженной адаптации. Эта стадия характеризуется тем, что нагрузка на системы, доминирующие в процессе адаптации, приводит к гипертрофии и нарушению их функции. Это может произойти за счет двух механизмов: 1) при выраженной гипертрофии формируется отставание структур, ответственных за восприятие информации (рецепторы, синапсы), за ионный транспорт (ионные каналы, белки-переносчики), энергообеспечение; 2) после длительной гипертрофии наступает снижение синтеза нуклеиновых кислот и белков, гибнет часть клеток.