Нарушение обмена липидов при ожирении

Избыточное накопление липидов в организме получило название ожирение. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда масса телаобследуемого превышает оптимальную на 20%. Расчет оптимальной массы тела можно произвести по простейшей формуле:

m = ( Рост в см - 100) кг

Многочисленные более сложные формулы для расчета не вносят су­щественных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не превышают 3-5%. По данным американских страховых компаний опти­мальная масса для человека , рост которого 170 см, составляет при худощавом телосложении 68 кг, а при крепком - 73 кг. Подсчитано, что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на 3 месяца.

Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с на­коплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может быть первичным, обусловленным алиментарно-конституциональными факторами, или же вторичным, в последнем случае оно является

следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндок­ринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции ( при переедании).

Различают два типа ожирения, гиперцеллюлярный и гипертрофи­ческий. При гиперцеллюлярном ожирении в организме увеличивается количество адипоцитов: если в норме их число составляет величину порядка 26х10⁹ клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожире­ния их число может быть больше в 2-3 раза. В таком случае даже при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ре­бенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность разви­тия этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожире­ние есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре-

бенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, су­ществующие в данной конкретной семье - склонность к избыточному употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).

При гипертрофическом ожирении количество адипоцитов в орга­низме остается нормальным, но увеличивается содержание триглице- ридов в каждом отдельном адипоците. В норме в адипоците содержит­ся до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрас­тать в 2 - 3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожире­нии увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглице­ридов в результате превышения калорийности пищи над энергозатра­тами; без этого превышения не реализуется никакая наследственная предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном количестве липоцитов в организме потенциальная возможность для развития ожирения значительно выше, так же как выше и общая ре­зервная емкость жировых депо. При лечении больных с гиперцеллю­лярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохра­няется высокая степень предрасположенности к повторному нараста­нию массы резервного жира.

В метаболизме адипоцитов больных ожирением возникают опре­деленные изменения; в частности установлено, что:

а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутрикле­точную глюкозу ;

б) в адипоцитах ускоряются процессы синтеза высших жирных кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;

в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических фер­ментов, в связи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена ре­зервных триглицеридов;

г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что яв­ляется следствием снижения числа рецепторов для инсулина на на­ружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов;

д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующе­му действию катехоламинов.

Для больных ожирением характерна гиперлипидемия, особенно вы­раженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержа­ние ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и тригли­церидов и холестерола, что способствует раннему развитию атероск- лероза.

Для таких больных характерна гиперинсулинемия, что связано с снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения

числа инсулиновых рецепторов на поверхности этих клеток. После

приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в ади­поциты, в результате чего ее концентрация в крови повышена дли­тельное время после приема пищи. В ответ на повышение концентра­ции глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не дает эф­фекта. В результате в крови одновременно повышена концентрация и глюкозы, и инсулина, что создает "благоприятные"условия для раз- вития сахарного диабета. Практически у всех больных с II и в осо­бенности с III степенью ожирения регистрируется нарушение толе­рантности к глюкозе.

У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функ­ций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормо­зит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жи­ра в жировых депо; у них наблюдаются также расстройства водно-со- левого обмена с нарушением функций почек и др.

При проведении профилактической работы среди населения мало

рекомендовать людям увеличение физической нагрузки типа "нужно

больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит

к увеличению аппетита и потреблению избыточного количества пищи.

Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансиро­ванности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому на- селение нужно научить хотя бы ориентировочно рассчитывать кало- рийность рациона и величину энергозатрат. Без этого все разговоры о профилактике распространения ожирения на популяционном уровне останутся лишь благими пожеланиями.

Дислипопротеидемии

Нарушения липидного обмена в организме могут быть выявлены путем определения различных показателей содержания липидов в плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк­лонения показателей липидного состава плазмы крови получили наз­вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас­сифицированы следующим образом:

I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А- содержащих липопротеидов:

1. Гипер-a-липопротеидемия.

2. Гипо-a-липопротеидемия.

3. Ан-a-липопротеидемия.

II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обмена апо-В- содержащих липопротеидов:

1. Гипер-b-липопротеидемия.

2. Гипо-b-липопротеидемия.

3. Ан-b-липопротеидемия.

Среди всех указанных вариантов дислипопротеидемий наиболее распространены гипер-b-липопротеидемии, среди которых выделяют 5 основных вариантов или типов.

Тип I. Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким со­держанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержа­ние триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен или в пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение ак­тивности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недоста­ток апо-С-II, являющегося активатором этого фермента. Последс­твия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.

Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:

IIа. С повышением содержания ЛПНП.

IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП.

Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови хо­лестерола, а для второго - повышенное содержание холестерола и триглицеридов. Причина возникновения - генетически обусловленное отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов. Последс­твия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны так­же ксантомы - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием липидов.

Тип III. Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накаплива­ются b-ЛПОНП. В них больше холестерола, чем в обычных ЛПОНП, но меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превра­щение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглице­ридов. По-видимому, причиной развития этого состояния является нарушение синтеза апо-протеинов Е, что сопровождается нарушением захвата b-ЛПОНП с помощью В,Е-рецепторов. Последствия: высокая степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом. Отсюда высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных ха­рактерны плоские ксантомы в складках ладоней.

Тип IV. Гиперпре-b-липопротеидемия. В крови повышено содер­жание ЛПОНП. При этом состоянии в плазме крови повышено содержа­ние триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пре­делах нормы. Причины развития этого патологического состояния окончательно не выяснены. Последствия: атеросклероз развивается медленно в пожилом возрасте, что проявляется развитием ИБС и по­ражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожи­рением.

Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре-b-липопротеидемия. В крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено содержание триглицеридов и холестерола. Нарушен катаболизм ХМ и ЛПОНП, причина нарушения не выяснена. Последствия: гепатосплено­мегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного атеросклероза не наблюдается.

1.10 Липидозы - наследственные нарушения липидного обмена. Липидозы относятся к болезням накопления (тезаурисмозам), почти всегда протекают с поражением ЦНС, поэтому их называют нейролипидозами. Кожные проявления являются одним из основных симптомов только при диффузной ангиокератоме Фабри (гликосфинголипидоз), при других формах они возникают нечасто, возможно, из-за раннего летального исхода.

Болезнь Вольмена -редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за дефекта кислой эстеразы лизосом, что обусловливает накопление эфиров холестерола в лизосомах печени, селезенке ,надпочечников костном мозге и тонком кишечнике. Прояляется в первые недели жизни рвотой, диареей ,двусторонним кальуинозом надпочечников. Больной умирает в возрасте до 6 мес

Гликоцереброзидоз (болезнь Гоше) - заболевание, в основе которого лежит снижение активности бета-глюкозидазы, накапливаются гликоцереброзиды в макрофагах (клетки Гоше) селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени, легких, эндокринных желез, нейронах головного мозга и интрамуральных вегетативных ганглиев. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют три клинических варианта: I - хронический, II - острый нейропатический (ювенильный). III - хронический нейропатический, которые, вероятно, обусловлены разными мутациями. Основными симптомами являются гепатоспленомегалия, церебральные дисфункции с судорогами, умственная отсталость, поражение костей. В коже может наблюдаться очаговая или диффузная пигментация, преимущественно открытых частей тела, при спленомегалии - петехии и экхимозы. Гистологически обнаруживают повышение содержаний меланина в эпидермисе, иногда и в верхней части дермы.

Болезнь Нимана-Пика

При болезни Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фер­мент лизосом - сфингомиелиназа или же его активность значительно снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о типичном варианте лизосомных болезней накопления. Поражаются се­лезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна задержка умственно и физического развития, нарушения функций раз­личных органов. Последствия - ранняя смерть.

Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственно­го нарушения обмена сфинголипидов. У больных, страдающих данным заболеванием, в лизосомах отсутствует фермент N-ацетилгексозамини-

даза, в результате чего нарушается расщеплением ганглиозидов.

Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток моз­га. Для таких больных также характерна задержка умственного и фи­зического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет. Специфи­ческим признаком этого заболевания является ранняя слепота.

Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьиру­ет. Так, семейная гиперхолестеринемия встречается с средней час­тотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300 000.

Перекисное окисление

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — окислительная деградация липидов, происходящая, в основном, под действием свободных радикалов. Одно из главных последствий радиоактивного облучения.

В числе продуктов этого процесса — малондиальдегид и 4-гидроксиноненал.

Реакции биологического окисления сопровождаются образованием свободных радикалов, частиц, имеющих на внешней орбите неспаренный электрон. Это обуславливает высокую химическую активность этих радикалов. Например, они вступают в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран, нарушая их структуру. Антиоксиданты предотвращают свободнорадикальное окисление.

Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина — одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.[1]

1.12 Активные формы кислорода (АФК, реактивные формы кислорода, РФК, англ. Reactive oxygen species, ROS) — включают ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического происхождения. Это, как правило, небольшие молекулы с исключительной реактивностью благодаря наличию неспаренного электрона на внешнем электронном уровне.

В живой клетке

РФК постоянно образуются в живой клетке как продукты нормального метаболизма кислорода. Активные формы кислорода образуются также под действием ионизирующего излучения. Некоторые РФК могут играть роль медиаторов важных внутриклеточных сигнальных путей. Однако повышенная продукция РФК приводит к оксидативному стрессу. Нормальные функции РФК включают индукцию иммунной системы и мобилизацию систем ионного транспорта. Например, клетки крови на месте повреждения начинают продуцировать РФК, что рекрутирует тромбоциты, необходимые для начала процесса заживления раны. РФК также запускают программируемую клеточную смерть (апоптоз).

Антиоксидантная защита

Около 95 % от всего потребляемого кислорода клетки восстанавливается в митохондриях до воды в процессе окислительного фосфорилирования, при этом обязательной стадией является образование из молекулы кислорода двух гидроксильных OH-групп, также относящихся к РФК, при участии фермента цитохром с-оксидазы. Остальные 5 % кислорода в результате различных реакций (как правило ферментативных) превращаются непосредственно в РФК. Защита клетки от РФК осуществляется несколькими антиоксидантнымиферментами (супероксиддисмутаза, каталаза и пероксиредоксины) и низкомолекулярными антиоксидантами (витамин С, глутатион, мочевая кислота). Кроме этого, антиоксидантными свойствами обладают полифенолы (например, аналоги некоторых компонентов красного вина).

Желчно-каменная болезнь

Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространен­ное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно свя­зано с появлением в желче-выводящих путей твердых конкрементов или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения от­тока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного процесса в желче-выводящих путях. Обычно в желчных камнях основ­ная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хими­ческом анализе в них может быть обнаружено множество различных соединений. Если в составе камня более 70% его массы приходится на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холесте­риновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.

Избыток холестерола выделяется из организма в основном с желчью. Холестерол плохо растворим в воде, в связи с чем он в норме содержится в желчи в составе мицелл, обеспечивающих его растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ), именно они обес­печивают растворимость холестерола в водной фазе желчи. Холесте­рол, по-видимому, секретируется гепатоцитами уже в мицеллярной форме, хотя, возможно, также формирование мицелл и в первичной желчи.

Желчь из печени поступает в желчный пузырь, где происходит ее концентрирование за счет всасывания в стенку пузыря части во­ды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по-

этому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концен­трации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот. Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл, то создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной,устойчи­вой в растворе формы,в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшим происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней.

В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола

еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нару­шении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь, или же с снижением объема синтеза желчных кислот. Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от слова litos - камень ).

Литогенность желчи может быть оценена с помощью различных методов исследования. При использовании биохимических методов исследования в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидил­холина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко-

эффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холесте­рола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэф­фициента больше 10. Если полученное значение коэффициента менее 10, желчь считается литогенной.

Более точно литогенность желчи можно определить, учитывая содержание в ней не только холатов и холестерола, но и лецитина. Одним из методов такой оценки является графический способ анализа результатов исследования с использованием треугольной системы ко­ординат ( так называемый "треугольник Myant").

Химические методы исследования занимают сравнительно много времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно , например, во время операции, то можно воспользоваться методом по­ляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии можно решить, находится ли холестерол в данной желчи только в составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицел­лярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокрис­таллической ( неустойчивой ) форме, или в твердокристалличесской форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-камен­ной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и дру­гой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Ус­тановлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в

течении года может привести к растворению холестеринового камня

размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты це­лесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндоген­ного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синте­за холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.