В патогенезе депрессий

снижение содержания моноаминов (серотонина и норадреналина) в эмоциональных центрах «нервного субстрата эмоций» - лимбической системы (прежде всего миндалина и гиппокамп) и гипоталамуса.

Антидепрессанты – вмешиваются в обмен и функцию основных медиаторов мозга,

причастных к формированию настроения: серотонина норадреналина

меньше - дофамина, ацетилхолина

Основная направленность действия

потенцирование (усиление и удлинение) моноаминергической передачи импульсов

-нарушая нейрональный захват в пресинаптические окончания

-нарушая инактивацию под влиянием МАО.

Серотонинергическая передача.

Серотонин (5 НТ = 5-гидрокситирамин) продуцируемый из триптофана транспортируется в серотонинергический нейрон.

Серотонин выделяется в синаптическую щель, взаимодействует с рецептором.

Существует 3 типа серотонинергических рецепторов.

Стимуляция 5-НТ1 рецепторов приводит к развитию антидепрессивного эффекта

анксиолитического эффекта

Стимуляция 5-НТ2 рецепторов приводит к развитию возбуждения

бессоницы

сексуальных нарушений

Стимуляция 5-НТ3 рецепторов приводит к развитию тошноты

рвоты

головной боли

Серотонин инактивируется под действием МАО. Существует 2 типа МАО:

МАО-А - инактивирует серотонин

Норадреналин, дофамин (мало)

МАО-Б - инактивирует преимущественно дофамин

Норадреналин и дофамин разрушаются не только МАО, но и КОМТ,

поэтому при ингибировании МАО степень их накопления меньше, чем серотонина.

Адренергическая передача.

Основной медиатор адренергических волокон - норадреналин.

Адреналин вырабатывается клетками мозгового вещества надпочечников и выделяется ими в кровь.

В дофаминергических нейронах синтез останавливается на дофамине.

Исходный продукт для синтеза катехоламинов - аминокислота тирозин (поступает с пищей или образуется в печени из фенилаланина)

Депонирование катехоламинов в гранулах происходит за счет связывания со специфическим белком и АТФ.

Катехоламины выделяются в синаптическую щель, взаимодействуют с рецепторами.

Инактивация выделившихся в синаптическую щель катехоламинов идет двумя путями:

МАО (моноаминооксидаза) - осуществляет окислительное дезаминирование, в митохондриях, в пресинаптическом окончании.

КОМТ (катехолортометилтрансфераза) - осуществляет метилирование, встроен в постсинаптические мембраны.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Антидепрессантам присущи три вида активности, выраженные в разных соотношениях:

1. Основной антидепрессивный эффект (психотропный)

Тимолептическое действие

(способность повышать, восстанавливать настроение,

устранять тоску, физическую заторможенность).

Тимолептическое действие проявляется через 5-10 дней.

Замедленное действие объясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано

не только с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний,

но и с адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и

в чувствительности к ним рецепторов мозга.

2. Дополнительный стимулирующий эффект.

Активация психомоторной активности и поведения. У больных восстанавливаются мотивации,

инициатива, устраняется умственная и двигательная заторможенность.

3. Дополнительный седативный и анксиолитический эффект.

Устранение отрицательных эмоций, тревоги, невротических проявлений.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

-Депрессии у психических больных.

-Посттравматические депрессии, депрессии после интоксикаций.

-Астено-депрессивные состояния.

-Депрессивный синдром у пациентов с соматическими заболеваниями.

-Хронические болевые синдромы с элементами депрессии.

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ

Неизбирательные.

Механизм действия

-ингибирование обратного захвата моноаминов пресинаптическими окончаниями

(серотонина, норадреналина, меньше дофамина),

накопление их в синаптической щели,

повышение эффективности синаптической передачи.

Разные препараты вызывают множественные и разнонаправленные изменения синаптической передачи сразу в нескольких медиаторных системах.

Конечный эффект препаратов (в том числе психотропный) - результирующая этих изменений.

Серьезный побочный эффект - кардиотоксическое действие (ослабление сократимости сердца, аритмии) - результат прямого угнетающего влияния препаратов на миокард.

Блокада рецепторов других нейромедиаторных систем:

М-холинорецепторов

Н₁-гистаминорецепторов

α-адренорецепторов

5НТ₂ и 5НТ ₃-рецепторов серотонина

Эффекты

1. Тимоаналептический

(появление хорошего настроения, жизненных целей)

2. Психоститмулирующий

(восстановление инициативы, повышение умственной и физической работоспособности)

3. Седативный

(следствие блокады М-холинорецепторов, Н₁-гистаминорецепторов,

пресинаптических α₂-адренорецепторов ретикулярной формации).

4. Анальгетическое, гипотермическое, противорвотное действие.

Побочные эффекты

1. ЦНС – головная боль, дезориентация, галлюцинации, ночные кошмары, тремор, парестезия.

2. Кардиотоксмчностьт –ослабление се5рдечных сокращений, тахикардия, аритмия

(антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику

сердца, потенцируют действие норадреналина на β-адренорецепторы)

3. Ортостатическая гипотензия

(блокада периферических α₁-адренорецепторов).

4. Периферическое М-холинолитическое действие

(сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления и т.д.)

5. Нарушение половой функции у мужчин.

Побочные эффекты встречаются у 5% молодых и 39% пожилых пациентов.

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

Эффекты

1. Ослабление депрессивной симптоматики.

(тоски, фобий, подавление агрессивного поведения, уменьшение болевого синдрома).

Побочные эффекты

1. Тошнота, диарея, анорексия.

2. Экстрапирамидные нарушения

(тремор, неусидчивость, гипертонус)

3. Нарушение половой функции у мужчин.

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

Эффекты

1. Ослабление депрессивной симптоматики.

(тоски, психомоторной заторможенности)

Побочные эффекты

1. Тремор

2. Тахикардия

3. Нарушение половой функции у мужчин

ИНГИБИТОРЫ МАО

Механизм действия:

ингибирование МАО, локализованной в митохондриях адренергических и серотонинергических

нервных окончаний в ЦНС, клетках печени, миокарда и др.

в результате ингибирования МАО задерживается внутриклеточная инактивация моноаминов

(серотонина, норадреналина, дофамина)

усиливается выход медиаторов в синаптическую щель при поступлении импульсов

Антидепрессивный эффект ингибиторов МАО связывают с накоплением серотонина.

Необратимого действия

Ниаламид

Необратимо разрушает оба типа МАО.

Антидепрессивный эффект развивается медленно (через 7-10 дней) ,

сохраняется длительно, (для ресинтеза МАО требуется около 15 дней).

Побочные эффекты: «сырный» = тираминовый синдром

(проявляется развитием гипертензии и др. осложнений

при одновременном потреблении продуктов, содержащих тирамин или предшественник тирозин (сыр, копчености, бобовые, томаты, пиво, кофе).

Бессонница