Внешние баръеры.Кожа и слизистые оболочки

Для большинства микроорганизмов, в том числе патогенных, неповрежденная кожа и слизистые оболочки служат барьером, пре­пятствующим их проникновению внутрь организма. Постоянное слущивание верхних слоев эпителия, секреты сальных и потовых желез способствуют удалению микроорганизмов с поверхности кожи. Однако кожа представляет собой не только механический барьер, она обладает также бактерицидными свойствами, связанными с действи­ем молочной и жирных кислот, различных ферментов, выделяемых потовыми и сальными железами. Поэтому микроорганизмы не входящие в число постоянных обитателей кожных покровов быстро исче­зают с ее поверхности.

Еще более выраженными защитными функциями обладают конъ­юнктива глаза, слизистые оболочки носоглотки, дыхательного, желу­дочно-кишечного и мочеполового трактов. Слезы, моча и секреты, выделяемые слизистыми, слюнными и пищеварительными железами, не только смывают микроорганизмы с поверхности слизистых оболо­чек, но и оказывают бактерицидное действие, обусловленное содер­жащимися в них ферментами, в частности лизоцимом.

Защитные функции кожи и слизистых не ограничиваются неспе­цифическими механизмами. На поверхности слизистых, в секретах кожных, молочных и других желез присутствуют секреторные им­муноглобулины, обладающие бактерицидными свойствами и активи­рующие местные фагоцитирующие клетки. Кожа и слизистые прини­мают активное участие в антиген-специфических реакциях приобре­тенного иммунитета. Их относят к самостоятельным компонентам иммунной системы.

Внутренние баръеры

К внутренним барьерам организма относится система лим­фатических сосудов и лимфатических узлов. Микроорганизмы и дру­гие чужеродные частицы, проникшие в ткани, фагоцитируются на месте или доставляются фагоцитами в лимфатические узлы или дру­гие местные лимфатические образования, где формируется воспали­тельный процесс, направленный на уничтожение возбудителя. В тех случаях, когда местная реакция оказывается недостаточной, процесс распространяется на следующие регионарные лимфоидные образова­ния, служащие новым барьером проникновения возбудителя во внут­реннюю среду организма.

Существуют функциональные гисто-гематические барьеры, пре­пятствующие проникновению возбудителей и чужеродных субстра­тов из крови в головной мозг, репродуктивную систему, глаз.

Мембрана каждой клетки также служит барьером для проникно­вения в нее посторонних частиц и молекул.

Клеточные факторы

Фагоцитирующие клетки

Защитная роль подвижных клеток крови и тканей была впер­вые обнаружена И.И. Мечниковым в 1883 г. Он назвал эти клетки фагоцитами и сформулировал основные положения фагоцитарной теории иммунитета.

Все фагоцитирующие клетки организма, по И.И. Мечникову, под­разделяются на макрофаги и микрофаги. К микрофагам относятся полиморфноядерные гранулоциты крови: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Макрофаги различных тканей организма (соединитель­ной ткани, печени, легких и др.) вместе с моноцитами крови и их костномозговыми предшественниками (промоноциты и монобласты) объединены в особую систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ). СМФ филогенетически более древняя по сравнению с иммунной системой. Она формируется в онтогенезе достаточно рано и имеет определенные возрастные особенности.

Микрофаги и макрофаги имеют общее миелоидное происхождение — от полипотентной стволовой клетки, которая является единым предшественником грануло- и моноцитопоэза. В периферической крови содержится больше гранулоцитов (от 60 до 70% всех лейкоцитов крови), чем моноцитов (от 8 до 11%). Вместе с тем длительность циркуляции моноцитов в крови значительно боль­ше (полупериод 22 ч), чем короткоживущих гранулоцитов (полупери­од 6,5 ч). В отличие от гранулоцитов крови, являющихся зрелыми клетками, моноциты, покидая кровяное русло, в соответствующем микроокружении созревают в тканевые макрофаги. Внесосудистый пул мононуклеарных фагоцитов в десятки раз превышает их число в крови. Особенно богаты ими печень, селезенка, легкие.

Все фагоцитирующие клетки характеризуются общностью ос­новных функций, сходством структур и метаболических процессов. Наружная плазматическая мембрана всех фагоцитов является актив­но функционирующей структурой. Она отличается выраженной склад­чатостью и несет множество специфических рецепторов и антиген­ных маркеров, которые постоянно обновляются .Фагоци­ты снабжены высокоразвитым лизосомным аппаратом, в котором содержится богатый арсенал ферментов. Активное участие лизосом в функциях фагоцитов обеспечивается способностью их мембран к сли­янию с мембранами фагосом или с наружной мембраной. В последнем случае происходит дегрануляция клеток и сопутствующая сек­реция лизосомных ферментов во внеклеточное пространство. Фагоцитам присущи три функции:

-защитная, связанная с очисткой организма от инфекционных агентов, продуктов распада тканей и т.д.;

- представляющая, заключающаяся в презентации лимфоци­там антигенных эпитопов на мембране фагоцита;

-секреторная, связанная с секрецией лизосомных ферментов и других биологически активных веществ — цитокинов, играющих важную роль в иммуногенезе.

Различают следующие последовательно протекающие стадии фа­гоцитоза.

1. Хемотаксис (приближение ).

2. Адгезия (прикрепление,прилипание).

3. Эндоцитоз (погружение).

4. Переваривание.

1. Хемотаксис— целенаправленное передвижение фагоцитов в направлении химического градиента хемоаттрактантов в окружающей среде. Способность к хемотаксису связана с наличием на мембране специфических рецепторов для хемоаттрактантов, в качестве которых могут выступать бактериальные компоненты, продукты деградации тканей организма, активированные фракции системы комплемента — С5а, СЗа, продукты лимфоцитов — лимфокины.

2. Адгезия (прикрепление)также опосредована соответствую­щими рецепторами, но может протекать в соответствии с законами неспецифического физико-химического взаимодействия. Адгезия не­посредственно предшествует эндоцитозу (захвату).

3.Эндоцитозявляется основной физиологической функцией так называемых профессиональных фагоцитов. Различают фагоцитоз — в отношении частиц с диаметром не менее 0,1 мкм и пиноцитоз — в отношении более мелких частиц и молекул. Фагоцитирующие клетки способны захватывать инертные частицы угля, кармина, латекса об­теканием их псевдоподиями без участия специфических рецепторов.В то же время фагоцитоз многих бактерий, дрожжеподобных грибов рода СапсИёа и других микроорганизмов опосредован специальными маннозофукозными рецепторами фагоцитов, распознающими углевод­ные компоненты поверхностных структур микроорганизмов. Наибо­лее эффективным является фагоцитоз, опосредованный рецепторами, для Fс-фрагмента иммуноглобулинови для СЗ-фракции комплемента. Такой фагоцитоз называют иммунным, так как он про­текает при участии специфических антител и активированной систе­мы комплемента, опсонизирующих микроорганизм. Это делает клет­ку высокочувствительной к захвату фагоцитами и приводит к после­дующей внутриклеточной гибели и деградации. В результате эндоцитоза образуется фагоцитарная вакуоль — фагосома.

4.Внутриклеточное перевариваниеначинается по мере по­глощения бактерий или других объектов. Оно происходит в фаго-лизосомах, образующихся за счет слияния первичных лизосом с фагосомами. Захваченные фагоцитами микроорганизмы погибают в результате осуществления механизмов микробоцидности этих кле­ток.

Различают кислородзависимые механизмы микробоцидности, связанные с «окислительным взрывом», и кислороднезависимые механизмы, опосредованные катионными белками и ферментами (в том числе лизоцимом), попадающими в фагосому в результате ее слияния с лизосомами.Так называемый окислительный взрыв проявляется усилением потребления кислорода и глюкозы с одновременным выбросом био­логически активных нестабильных кислородных радикалов, участвующих в микробоцидности фагоцитов.Внутриклеточная участь захваченных фагоцитами микроорга­низмов может быть различной в зависимости от их вирулентности и способности к внутриклеточному паразитизму. Авирулентные и низ­ковирулентные бактерии погибают и перевариваются в фаголизосомах лизосомными гидролазами.

Незавершенный фагоцитоз.Многие вирулентные бактерии час­то не погибают и могут длительно персистировать внутри фагоцитов.Факультативно и облигатно внутриклеточные паразиты после эндоцитоза сохраняют жизнеспособность и размножаются внутри фаго­цитов, вызывая их гибель и разрушение.

Выживание фагоцитированных микроорганизмов могут обес­печивать различные механизмы. Одни патогенные агенты способны препятствовать слиянию лизосом с фагосомами (токсоплазмы, микобактерии туберкулеза). Другие обладают устойчивостью к действию лизосомных ферментов (гонококки, стафилококки, стрептококки груп­пы А и др.). Третьи после эндоцитоза покидают фагосому, избегая действия микробоцидных факторов, и могут длительно персистировать в цитоплазме фагоцитов (риккетсии и др.). В этих случаях фаго­цитоз остается незавершенным.

Презентативная, или представляющая, функция макрофаговсостоит в фиксации на наружной мембране антигенных эпитопов микроорганизмов и других чужеродных агентов. В таком виде они бывают представлены макрофа­гами для их специфического распознавания клетками иммунной сис­темы — Т-лимфоцитами .

Секреторная функциязаключается в секреции фазоцитами биологически активных веществ — цитокинов. К ним относятся вещества, оказывающие регулирующее действие на пролиферацию, дифференциацию и функции фагоцитов, лимфоцитов, фибробластов и других клеток. Особое место среди них занимает интерлей-кин-1 (ИЛ-1), который секретируется макрофагами. Он активирует многие функции Т-лимфоцитов, в том числе продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2). ИЛ-1 и ИЛ-2 являются клеточными медиаторами, участвующими в регуляции иммуногенеза и разных форм иммун­ного ответа. Одновременно ИЛ-1 обладает свойствами эндогенно­го пирогена, поскольку он индуцирует лихорадку, действуя на ядра переднего гипоталамуса.

Макрофаги продуцируют и секретируют такие важные регуляторные факторы, как простагландины, лейкотриены, циклические нукле-отиды с широким спектром биологической активности.

Наряду с этим фагоциты синтезируют и секретируют ряд продук­тов с преимущественно эффекторной активностью: антибакте­риальной, антивирусной и цитотоксической. К ним относятся кисло­родные радикалы , компоненты комплемента, лизоцим и другие лизосомные ферменты, интерферон. За счет этих факторов фагоциты могут убивать бактерии не только в фаголизосомах, но и вне клеток, в ближайшем микроокружении.

Рассмотренные функции фагоцитирующих клеток обеспечивают их активное участие в поддержании гомеостаза организма, в процес­сах воспаления и регенерации, в неспецифической противоинфекционной защите, а также в иммуногенезе и реакциях специфического клеточного иммунитета (ГЗТ). Раннее вовлечение фагоцитирующих клеток (сначала — гранулоцитов, затем — макрофагов) в ответную реакцию на любую инфекцию или какое-либо повреждение объясня­ется тем, что микроорганизмы, их компоненты, продукты некроза тканей, белки сыворотки крови, вещества, секретируемые другими клетками, являются хемоаттрактантами для фагоцитов. В очаге вос­паления происходит активация функций фагоцитов. Макрофаги при­ходят на смену микрофагам. В тех случаях, когда воспалительной реакции с участием фагоцитов оказывается недостаточно для очище­ния организма от возбудителей, тогда секреторные продукты макро­фагов обеспечивают вовлечение лимфоцитов и индукцию специфи­ческого иммунного ответа.