Роль гипоксии в повреждении и гибели клетки. МЕХАНИЗМЫ ГИПОКСИЧЕСКОГО НЕКРОБИОЗА

Длительное отсутствие кислорода нарушает работу митохондрий и делает их неспособными к тканевому дыханию. т На начальном этапе при кислородном голодании в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). Уменьшается коэффициент АТФ\ АДФ+АМФ. Это позволяет резко увеличить пропускную способность реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного распада глюкозы. Гипоксия провоцирует стресс и гормоны стресса — катехоламины и глюкокортикоиды — усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. Содержание лактата и свободного фосфата в клетках возрастает. Это вызывает в клетке ацидоз, и рН цитоплазмы понижается. Ацидоз оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Ацидоз внутриклеточной среды может вызвать денатурацию некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что, проявляется в появлении при гипоксии помутнения. Идет образование хроматиновых глыбок. Усиленное освобождение лактата при гипоксии дает метаболический лактацидоз. Фундаментальное значение для клетки имеет влияние ацидоза на фосфофруктокиназа. В зрелых клетках ФФК — кислотоугнетаемый фермент. Это лимитирует адаптацию: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз! В этой стадии гипоксии, в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный — из-за ацидоза.

Дефицит энергии не дает калий – натриевой АТФазе нормально работать, и результат выражается в утрате нормального калий — натриевого градиента. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает его избыток. Уменьшается потенциал покоя. Вследствие этого положительный поверхностный заряд, свойственный нормальным клеткам, уменьшается и может меняться на отрицательный.

Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми. Это способно нарушить коммуникацию между ними, что и происходит при глубокой гипоксии. Патогенетическая суть этого процесса — в утрате калий-натриевой разности потенциалов и, следовательно, возбудимости нейронов. Важнейшим из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является проникновение избытка натрия в клетку. Из-за осмотической активности натрия возникает гипергидратация клеток. На этой стадии картина прогрессирующей гипоксии характеризуется морфологически как «мутное набухание» или, при дальнейшем образовании вакуолей «баллонная дистрофия».

Одним из проявлений набухания клетки служит расширение цистерн эндоплазматического ретикулюма.

Дефицит энергии при клеточной гипоксии расстраивает работу цитоскелета. Нарушаются процессы сборки микротрубочек, что отражается на форме клеточной поверхности. Клетки могут утрачивать микроворсинки или наоборот, развивать поверхностные выступы-вздутия. Внутриклеточная гипергидратация служит наиболее частым и типичным, но не единственным сценарием обратимой стадии некробиоза. При гипоксии некоторых клеток, которым свойственны активные процессы липолиза и липогенеза, ранние стадии некробиоза сопровождаются накоплением липидов, особенно, нейтральных жиров, в клетках. Этот процесс носит название жировой трансформации. В миокарде данный тип некробиоза происходит при нарушении митохондриальной утилизации жирных кислот. Типичным примером служит дифтерийный миокардит, при котором экзотоксин бациллы Леффлера блокирует кофактор митохондриального

Кальций при гипоксии выступает не просто как электролит, а как мощный модулятор клеточных функций, избыток которого токсичен для клетки. При функционировании здоровых клеток прием внешних химических или электрических сигналов сопровождается кратковременным повышением внутриклеточной концентрации кальция, что необходимо для ответа на стимул. Кальций проникает внутрь через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. Кроме того, раздражение кальциймобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных посредников — диацилглицерина и инозитолтрифосфата. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. Затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК в межнуклеосомных участках. Это является важным элементом апоптоза. Ионы цинка служат антагонистом кальция и блокируют этот фермент, оказывая цитопротекторный эффект. Длительный избыток кальция в цитоплазме ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления — производных арахидоновой кислоты. Этот механизм вносит вклад в развитие перифокального воспаления в очаге некробиоза. При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количества кальция, это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении притока кислорода, образованию в этих органоидах аморфных электронноплотных хлопьев. Глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Из-за неспособности митохондрий окислять жирные кислоты их ацилы остаются в цитоплазме, где и формируют эндогенные мыла с натрием и кальцием. Омыление приводит к возрастанию детергентной активности цитозоля, который в буквальном смысле, растворяет липидные мембраны. Эндогенный детергентный эффект замыкает цепь фатальных событий, ведущих к «точке необратимости» некробиоза. С этого момента, по-видимому, можно считать клетку мертвой, а процесс некротического аутолиза — начатым.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология .-(от греч. aetia - причина, logos - учение)это учение о причинах и условиях возникновения болезни. Бо-лезни возникают тогда, когда под влиянием причин и соответс-твующих условий нарушается уравновешивание организма с внеш-ней средой, т.е. когда приспособление организма становитсянедостаточным. Следовательно, под этиологией понимают процесссложного, необычного взаимодействия организма с патогеннымфактором и комплексом разнообразных условий.Причиной болезни называют тот фактор, который вызываетзаболевание и сообщает ему специфические черты.Выделяют три основных типа действия причинного факторана организм:1. Причинный фактор действует на всем протяжении болезнии определяет ее развитие и течение (острое отравление и т.д.)2. Причинный фактор является лишь толчком, запускающимпроцесс, который затем развивается под влиянием патогенети-ческих факторов (ожоги, лучевая болезнь и т.д.)3. Причинный фактор воздействует и сохраняется на всемпротяжении болезни, но роль его на разных этапах неодинакова.Условия жизни человека составляют: внешняя среда (социаль-ная, географическая и т.д.) и внутренняя среда, т.е. те усло-вия, которые складываются в самом организме для его различныхорганов и систем, отдельных клеток и внеклеточных образований._Классификация причинных факторовПричины, вызывающие болезнь, можно разделить на: экзо- иэндогенные; на физические (механические, электрические, тер-мические, лучевые), химические, биологические, для человека -психогенные.

Полиэтиолог. Болезни.

Во-первых, многие элементы болезней, в частности, типовые патологические процессы по природе своей многопричинны, так как различные причинные факторы могут спровоцировать срабатывание заложенных в организме программ, «нажимая на одну и ту же кнопку». Примеры приводились выше, при рассмотрении понятия «типовой патологический процесс». Тем не менее, это — относительная полиэтиологичность, ибо флогогенный агент может быть различным у разных больных, но остается единственным причинным фактором в каждом конкретном случае.

Во-вторых, диагностическая специфичность болезни не абсолютна и нозологические единицы историчны. Сахарный диабет, который со времен папируса Эберса (1500 лет до н. э.) и до середины XX века рассматривался, как единая болезнь, оказался группой болезней с разной этиологией, различным патогенезом, осложнениями и даже весьма специфическим лечением — и был переквалифицирован в синдром. Когда мы настаиваем, что причинный фактор, в отличие от условий, определяет первичную диагностическую специфичность болезни — это вовсе не означает автоматически, что причина единственна для всех индивидов, квалифицированных как пациенты с данным заболеванием. Нельзя забывать об историзме диагнозов, относительности процесса клинического распознавания и о том, что случаи, рассматриваемые как одна болезнь, могут, в действительности, оказаться разными, хотя и похожими недугами с разным решающим патогенным фактором в анамнезе.

Наконец, в-третьих, нельзя не отметить, что в эксперименте и в клинике зарегистрированы конкретные заболевания и патологические процессы, для осуществления которых у разных индивидов всегда равно необходимы два или более событий. Это уже абсолютная полиэтиологичность, на уровне единичного.

В современной онкологии доказан многошаговый (multistep) тип этиологии некоторых злокачественных опухолей.