Биосинтетические пенициллины. Механизм и спектр противомикробного действия. Применение. Сравнительная характеристика препаратов. Побочные эффекты

(б/ц)Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности: Гр(+) и Гр(-) кокки, не продуцирующие бета-лактамазу: Стафило- Стрепто- Пневмо- Мениинго- и Гонококки. Возбудители дифтерии, сифилиса. Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis). Спирохеты. Грамотрицательные бактерии мало чувствительны. Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков. Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложно организованную наружную мембрану, препятствующую проникновению антибиотика. Пути введения: Парентерально (обычные или пролонгированные формы) или перорально в зависимости от особенностей и тяжести течения.

Показания: Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз. Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проходят через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций.

Механизм: Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий,

которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана. Пептидогликан – биополимер, являющийся основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии. Бактерицидное действие проявляется только во время активного синтеза пептидогликана. Метаболически неактивные клетки не повреждаются. Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна. Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют. Грамотрицательные бактерии мало чувствительны. Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков. Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложно организованную наружную мембрану, препятствующую проникновению антибиотика.

Побочные эф-ты: Пенициллины крайне редко вызывают истинно токсические эффекты.

Один из главных недостатков в том, что пенициллины (в первую очередь природные) являются мощными сенсибилизаторами. При их применении нередко возникают аллергические реакции двух типов: немедленного типа – анафилактический шок (возможна внезапная смерть), крапивница, ангионевротический отек ; замедленного типа – сывороточная болезнь, различные сыпи, эксфолиативный дерматит.

Бензилпенициллин:Натриевая или калиевая соли: Вводятся только парентерально (каждые 4 часа) т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.При применении калиевой соли – учитывать большое содержание ионизированного калия.

Применение: Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками

(концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции, во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).

В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови (менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно. Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).

Новокаиновые и бензатиновые соли: Депо-препараты для внутримышечного введения. Растворы быстро теряют свою активность (в течение 24 час. при температуре 20*С) – готовят перед введением. Применение: Сифилис, гонорея, профилактика ревматизма и рецидивирующей рожи.

Феноксиметилпенициллин:Устойчив к действию кислого желудочного сока, можно принимать внутрь. Применение: Менее активен в отношении гоно- и менингококков.

Часто применяют у детей для лечения легких инфекций верхних дыхательных путей (фарингит).

Бициллин: (3 и 5)Пролонгированная форма бензилпенициллина. Создает в организме депо пенициллина. Внутримышечно, всасывается очень медленно. Высоких концентраций не создает, но действует 1 неделю(Бициллин-3) и 4 недели (бициллин-5).

Полусинтетические пенициллины. Классификация. Особенности спектра действия. Сравнительная характеристика препаратов. Побочные эффекты.

Сохраняют преимущества бензилпенициллина (высокая эффективность, низкая токсичность), но имеют особенности антибактериального спектра.

Классификация: Пенициллиназоустойчивые = Изоксазолпенициллины: Оксациллин, Клоксациллин, Флуклоксациллин. Широкого спектра действия = Аминопенициллины: Ампициллин, Амоксициллин. Активные против синегнойной палочки: Карбоксипенициллины (Карбенициллин, Тикарциллин), Уреидопенициллины (Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин). С ингибиторами бета-лактамаз: Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота), Уназин (Ампициллин + Сульбактам), Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам).

Изоксазолпенициллины: Бета-лактамное кольцо препаратов защищено и не разрушается бета-лактамазами стафилококков. Применяются только для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков, продуцирующими пенициллиназу. Внутрь и внутримышечно.

Применение: Лечение стафилококковой инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, при пневмонии. По спектру антимикробного действия препараты аналогичны природному пенициллину, но в 20 раз уступают ему в активности по отношению к другим кокковым микроорганизмам встречающимся в стационарах.

Оксациллин: Внутрь (2 – 6 г в сутки на 4 – 6 приемов) и внутримышечно (0,25 – 0,5 г каждые 4 – 6 часов). натощак. ЛОР инф-и, легочные, мышцы, суставы. Клоксациллин:

Аналогичен оксациллину. Создает несколько большую концентрацию в плазме крови. Внутрь по 250 – 500 мг каждые 6 часов до еды. Флуклоксациллин: Имеет лучшую абсорбцию по сравнению с оксациллином и клоксациллином при приеме внутрь. Внутрь по 250 – 500 мг 4 раза в сутки до еды. Метициллин: в настоящее время он исключен из номенклатуры лекарственных средств из-за развитию интерстициального нефрита у пациентов.

Карбокси- и Уреидопенициллины: Обладают широким спектром активности в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных возбудителей, включая такие полирезистентные микроорганизмы, как: синегнойная палочка, большинство энтеробактерий, в том числе индолпозитивные штаммы протея, Providencia, Serratia; а также стрептококки, энтерококки, различные анаэробы, включая B.fragilis. Применение: тяжелые госпитальные инфекции различной локализации – дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические. Все же при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (P.aeruginosa), антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно достаточно быстрое развитие к ним устойчивости этого микроорганизма. Препараты назначают в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами. Как и в случае с аминопенициллинами к карбокси и уреидопенициллинам резистентны продуцирующие бета-лактамазу стафилококки и H.influenzae.

Карбенициллин: Применение: вм - суточная доза составляет 4-8 г на 4-6 введений) вв - суточные дозы: составляют 20 – 30 г). Суточную дозу делят на 6 введений. Растворы препарата готовят ex tempore. Пиперациллин: Высокая антибактериальная активность. Толков вв и вм. Ингибирует рост более 80 % клинических штаммов энтерококков и грамотрицательных микробов. При неосложненных инфекциях - в суточной дозе 100 – 200 мг/кг каждые 6 – 8 часов. При тяжелых инфекциях - внутривенно в суточной дозе 200 – 300 мг/кг на 3 – 4 введения. Азлоциллин и Мезлоциллин: Близки к пиперациллину.

Мезлоциллин наименее активен среди уреидопенициллинов в отношении синегнойной палочки. Вводят преимущественно внутривенно, реже внутримышечно. Суточная доза варьирует в зависимости от тяжести инфекции от 80 мг/кг до 300 мг/кг. Кратность введения 2 – 4 раза в сутки.

Аминопенициллины: Ампициллин и амоксициллин характеризуются расширенным по сравнению с бензилпенициллином спектром антибактериального действия, который включает: кокковые микроорганизмы и (в отличие от пенициллина), ряд энтеробактерий ( E.coli, P. Mirabilis и др. ), гемофильную палочку. Применение: Инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Препараты не активны в отношении синегнойной палочки, индолположительных штаммов протея, клебсиелл, серраций. Бета-лактамазопродуцирующие штаммы грамположительных и грамотрицательных кокков, разрушающие пенициллин, не чувствительны и к аминопенициллинам. Ампициллин: Парентерально и внутрь. При приеме внутрь имеет низкую биодоступность (20 – 40 %), прием пищи уменьшает всасывание ампициллина. Внутрь назначается в дозе 250-500 мг каждые 6 часов.

При парентеральном введении назначают по 1-2 г каждые 4-6 часов. Амоксициллин: Внутрь, биодоступность составляет 80-90 % . Обычно используется в дозах по 250-500 мг 3 раза в сутки. Для лечения инфекций ЛОР-органов, (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит, бактериурия ). Особым показанием к использованию амоксициллина является хронический гастрит и язвенная болезнь, ассоциированные с Helicobacter pylori.

Комбинированные препараты содержащие изоксазолилпенициллины и аминопенициллины. Цель создания этой группы препаратов - взаимное расширение (за счет суммирования) спектра действия и усиления антибактериального эффекта. Данные комбинации уступают по эффективности действия и антибактериальному спектру препаратам - комбинациям пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз. В эту группу входят комбинации: ампициллина и оксациллина (ампиокс), ампициллина и клоксациллина (клонаком р), амоксициллина и клоксациллина (клонаком х).

Ампиокс: При инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Внутривенно и внутримышечно в суточной дозе 2 – 4 г на 3 – 4 введения. Внутрь назначают по 0,5 – 1 г 3- 4 раза в сутки.

С ингибитором В-лактамаз: Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота), Уназин (Ампициллин + Сульбактам), Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам). К ингибиторам бета-лактамаз относятся: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Эти вещества действуют как “ суицидные “ ингибиторы энзима, вызывая необратимую инактивацию бета-лактамаз. В результате бета-лактамаза утрачивает способность к разрушению бета-лактамного кольца. Эффективность обусловлена тем, что обратной реакции не происходит, и бета- лактамаза не регенерирует.

Побочные: Пенициллины крайне редко вызывают истинно токсические эффекты.

Один из главных недостатков в том, что пенициллины (в первую очередь природные) являются мощными сенсибилизаторами. При их применении нередко возникают :

анафилактический шок (возможна внезапная смерть), крапивница, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, различные сыпи, эксфолиативный дерматит. Ампициллин и его производные – характерны кожные высыпания. Карбокси- и уреидопенициллины – гипернатриемия, гипокалиемия, кровоточивость. Гипокалиемия. Кровоточивость при использовании карбоксипенициллинов. Токсическое действие на ЦНС проявляется судорогами. Боль при внутримышечной инъекции, тромбофлебит при повторных внутривенных вливаниях, диспептические расстройства при приеме внутрь.