Кинетика накопления и выделения токсичных веществ в организме
Токсикокинетика
Пути поступления ядовитых веществ, их распределение, накопление и выведение из организма.
Главные задачи теоретической или фундаментальной токсикологии - выяснение механизмов биологической активности токсикантов; установление связи между токсичностью, опасностью, химическим строением и физико-химическими свойствами ядов; познание закономерностей их взаимодействия с живыми организмами, то есть токсикокинетики и токсикодинамики.
Токсикокинетика - раздел токсикологии о путях поступления, механизмах всасывания, распределения, накопления, биотрансформации в организме и выделения токсикантов. Существует термин- хемобиокинетика, который отражает кинетику химического вещества в биологическом объекте и объединяет два названия токсико- и фармакокинетика.
Различают несколько путей поступления ядов в организм:
. Пероральный (Per os) - наиболее характерен для животных и птицы (ядовитые растения, недоброкачественные корма, вода из загрязненных водоемов, лекарства и так далее).
. Ингаляционный (аэрогенный) - через органы дыхания поступают аэрозоли и газообразные токсиканты (при проведении дезинфекции, дезинсекции, отравлении угарным газом).
. Через кожу и слизистые оболочки. Контакты животных с токсикантами при прогоне по угодьям, обработанных пестицидами, при обработке сельхозугодий с самолетов, при обработке животных инсектоакарицидами. Увеличивается резорбция токсикантов с поврежденной кожи и слизистых.
. Парентеральный путь - посредством инъекций. Отравление натрия селенитом и другими СДЯВ при передозировке.
Из мест введения, вещества поступают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Проникновение токсикантов через биологические мембраны осуществляется по основным механизмам: простая и облегченная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз, фагоцитоз.
Для многих веществ характерно неравномерное распределение, и зависит от:
. Путей поступления (при оральном- наибольшая концентрация токсиканта отмечена в стенках желудка и кишечника, а в дальнейшем в печени; при аэрогенном- в легких, сердце, головном мозге).
. Физико-химических свойств яда (растворимость в липидах).
. Кровоснабжения органа.
. Функционального состояния органов (печень, почки, легкие).
. Наличия гистогематических барьеров (гематоэнцефалический и др.).
. Сродства ядов к тем или иным тканям (тропизм). К миокарду- гликозиды наперстянки, которые накапливаются в нем; аминазин- к легочной ткани.
Накопление яда не может быть бесконечным. При накоплении до максимального уровня происходит его перераспределение и выделение.
Быстрота выведения токсикантов определяется рядом условий: характером действия яда, его растворимостью, летучестью, образованием продуктов метаболизма и т.д. Поэтому одни яды начинают выделяться из организма в первые минуты, другие через несколько часов, и заканчивается оно в различные временные сроки.
Основной путь выведения ядов или их метаболитов через почки и печень, летучих - через легкие. Некоторые гидро- и липофильные выделяются с молоком.
Через почки выделяются соли, соединения некоторых металлов, алкалоиды, эфирные масла и другие.
Через желудочно-кишечный тракт и печень - соединения тяжелых металлов, мышьяк, некоторые органические вещества, антибиотики. При этом может отмечаться энтеропеченочная и энтерожелудочная циркуляция.
Через легкие - эфирные масла, углеводороды, синильная кислота, арсин, алкоголь, альдегиды и др.
С молоком - ХОС, ФОС, соединения мышьяка, ртути, антибиотики и др.
Выделение токсикантов и их метаболитов с молоком представляет большую опасность для подсосного молодняка или для других потребителей.
Не исключается возможность выделения токсинов с секретами слюнных, потовых и половых желез.
При многократном, длительном поступлении токсикантов возможна кумуляция. Различают ее виды:
. Материальная - накопление ядов вследствие их повторного поступления и медленного выведения, т.е. скорость поступления превышает скорость выведения. Чаще хроническое отравление тяжелыми металлами, гликозидами наперстянки.
. Функциональная - накапливается не сам токсикант, а происходит суммация измененной функции. Токсикант быстро выделяется из организма, но функция органов не приходит в норму и при повторном его поступлении происходит усугубление отравления. Например, алкоголь легко окисляется до СО2 и Н2О, но довольно длительно остаются функциональные изменения. Биотрансформация ядов в организме. Метаболизм или биотрансформация занимает особое место в детоксикации ядов, поскольку он является подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап- реакции окисления, восстановления и гидролиза, протекающие с затратой необходимой для этого энергией; второй этап- реакции конъюгации: соединение с аминокислотами, глюкозой, глюкуроновой и серной кислотами, глютатионом, S-аденозилмети-онином, ацетил КоА, образование меркаптосоединений. Эти реакции не требуют энергетических затрат. В ходе этих реакций образуются не или менее токсичные, гидрофильные соединения, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма.
Многие вещества в первичном виде не обладают или обладают слабой токсичностью, но при попадании в организм или во внешней среде под воздействием различных факторов (чаще в процессе разложения вещества, реже в процессе конъюгации) они становятся токсичными или увеличивают ее в несколько раз. Это явление получило название: реакции токсикации, («летальный распад» или «летальный синтез»).
Например, нитраты восстанавливаются до нитритов: токсичность нитритов в 10 раз превосходит нитраты. Четыреххлористый углерод в печени связывается с цитохромом Р-450, и быстро протекающая реакция восстановления приводит к образованию радикала CCl3-, который резко стимулирует перекисное окисление липидов, вызывая повреждение мембран и гибель клеток организма. Хлорофос при нагревании переходит в ДДВФ, токсичность которого в 7 раз выше. Паратион трансформируется в параоксон: замещение атома серы у паратиона на атом кислорода придает метаболиту параоксону мощные антихолинэстеразные свойства.
Токсикодинамика
Токсикодинамика - это комплекс изменений в организме вызванный поступившим ядом.
Биологический, а также токсический эффект поступившего в организм ксенобиотика возникает только тогда, когда он достигнет точки своего приложения, например рецептора. Разные вещества взаимодействуют с различными рецепторами, а для некоторых веществ рецепторов может быть несколько. Под рецептором понимают биологическую структуру, обычно биомолекулу или упорядоченный конгломерат молекул, результатом взаимодействия с которым и является тот или иной эффект.
Рецепторами могут быть:
. Ферменты, действие которых обратимо или необратимо блокирует токсикант;
. Участки мембран клеток или их органелл, с которыми связывается яд и нарушает проницаемость мембран, ответственных за проведение нервных импульсов и др.
Если у яда несколько точек приложения, он взаимодействует с несколькими рецепторами, то и эффектов может быть несколько: основной и побочный.
Зачастую взаимодействие с несколькими рецепторами приводит к симптомокомплексу, в котором весьма сложно выделить составляющие эффекты. Токсическое действие на организм проявиться только при условии достаточного для этого количества токсиканта. Если это количество незначительно для развития токсического эффекта, то его не будет либо фактически, либо практически незаметно. Разовьется или нет отравление вслед за поступлением ксенобиотика в организм, какова будет степень его проявления, сколь долго оно будет продолжаться, зависит от вида ксенобиотика и его рецептора. Однако в значительной мере это зависит от того, что и с какой скоростью будет происходить с токсикантом в организме.
Все изменения развиваются в динамике от возникновения до исчезновения. Токсическое действие ядов на живые системы определяется их способностью вмешиваться в течение фундаментальных биохимических процессов и нарушать их. К таким фундаментальным биохимическим процессам, составляющим основу жизнедеятельности, относятся синтез белка, дыхание, энергетический обмен, метаболизм, в том числе и токсикантов. Эти фундаментальные процессы связаны с определенными внутриклеточными структурами. Это:
. Эндоплазматический ретикулум - метаболизм ксенобиотиков;
. Рибосомальный комплекс - процессы биосинтеза белка;
. Митохондриальный комплекс - процессы биоэнергетики;
. Лизосомальный комплекс - процессы катаболизма.
Эта классификация условна, поскольку многие токсиканты оказывают повреждающее действие на разные структурно-метаболические комплексы. Например, мембранотропные яды (ионофоры). Мембраны составляют основу внутриклеточных структур и основу согласованно протекающих на них биохимических реакций.
Отдаленные последствия длительного действия ядов.
Токсические процессы могут протекать не только молниеносно, но и хронически. Это может привести к развитию отдаленных последствий от действия токсикантов. Различают: гепатотоксическое (до цирроза), нефротоксическое, нейротоксическое, эмбриотоксическое, мутагенное, бластомогенное (канцерогенное), аллергогенное, и тератогенное действие. Отмечаются изменения в эндокринной системе, патология крови и другие явления.
В настоящее время большое внимание уделяют генетической токсикологии (токсикогенетика). Она изучает действие факторов окружающей среды на генетические структуры организма. Генотоксичность- свойство химических, физических и биологических факторов оказывать повреждающее действие на генетические структуры организма. Генотоксиканты включают в себя мутагены- агенты различного происхождения, вызывающие наследственные изменения в геноме: митогены- факторы или вещества, влияющие на процессы клеточного деления; анэугены- приводящие к увеличению или уменьшению гаплоидного или диплоидного числа хромосом на одну или более; кластогены- индуцирующие хромосомные разрывы; морфогены- вызывающие ненаследуемые генетические изменения.
Часть синтезированных ксенобиотиков обладает различными полезными видами биологической активности наряду с нежелательными свойствами - токсичностью, мутагенностью, канцерогенностью, тератогенностью и др., что привело к серьезной их опасности для человека и животных. Одно из самых сложных проблем генетической токсикологии связана с возможностью увеличения частоты мутаций в соматических и половых клетках человека и животных в результате воздействия химических веществ - генотоксикантов. Соматические мутации, как генные, так и хромосомные, не передаются потомству человека и животных, подвергавшихся воздействию, однако повышение частоты этих мутаций может способствовать развитию приобретённых заболеваний, в первую очередь рака.
Химические, биологические или физические агенты, вызывающие развитие рака, принято называть канцерогенами. Канцерогены способны вызывать или ускорять развитие новообразований независимо от механизма его действия или от степени специфичности эффекта, они могут вызывать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками. Канцерогенность отражает способность того или иного фактора вызывать опухоли. Химические канцерогены в зависимости от из происхождения разделены на две группы: природные и антропогенные. Ряд ксенобиотиков, которые используются в сельском хозяйстве и ветеринарии являются канцерогенами: фенол, кадмий, никель, мышьяк, тальк, эстрогены, некоторые пестициды и тд. Практически ни один ксенобиотик не является безопасным для животного организма, и защита окружающей среды от загрязнения такими соединениями является одной из важнейших задач современной токсикологии.
Ветеринарно-санитарная экспертиза продуктов убоя при отравлениях
При отравлениях животных и птиц проводят дифференцированную санитарную оценку мяса и субпродуктов с целью не допустить к употреблению продуктов, опасных для здоровья человека. При этом учитывают данные химико-токсикологического анализа, токсичность вещества, вызвавшего отравление, кумуляцию его в органах и тканях, результаты органолептического, биохимического и бактериологического исследований. Ветеринарно-санитарную оценку туш и всех внутренних органов проводят согласно «Правилам ветеринарного осмотра убойных животных и ветеринарно-санитарной экспертизы мяса и мясных продуктов. Обязательные химико-токсиколо-гические исследования мяса проводят в лаборатории, куда направляют пробы мышечной, жировой ткани, печени, лимфатические узлы, содержимое желудка и кишечника. Если причина не известна, в лаборатории прежде всего, исследуют содержимое желудка или кишечника на соли тяжелых металлов, пестициды, алкалоиды и др., затем мышечную ткань и печень по методам, утвержденным Минздравом. Бактериологические исследования проводят по действующему стандарту, с целью выявления вторичных инфекций и подтверждения обсеменения мяса микрофлорой, способной вызвать пищевые отравления у человека. Физико-химические исследования мяса проводят в соответствии с государственными стандартами для мяса по видам животных. При предполагаемом отравлении животных особое внимание следует обратить на органолептические показатели, величину pH и активность пероксидазы. Пробы мяса крупного рогатого скота исследуют дополнительно реакцией с нейтральным формалином. Биохимические исследования проб не следует проводить в день убоя животных, а только через 20-24 часа, так как при незавершенном процессе созревания мяса могут быть получены необъективные показатели. Мясо и субпродукты от животных с признаками острого отравления и вынуждено убитых в агональном состоянии для пищевых целей не пригодно, его утилизируют или скармливают пушным зверям.
При благоприятных органолептических показателях, результатах бактериологического и биохимического анализа, санитарная оценка мяса зависит от наличия в нем остаточных количеств химического вещества, вызвавшего отравление по степени опасности веществ. Они делятся на 4 группы:
Вещества, содержание которых в мясе и продуктах не допускается: желтый фосфор, цианиды, ФОС (метафос, тиофос, хлорофос, ДДВФ, циодрин), ХОС (гептахлор, полихлорпинен), карбаматы (севин, ТМТД, цинеб, байгон, дикрезил), производные фенола (2,4-Д, нитрофен), соединения ртути (учитывая естественное содержание ртути в печени и почках до 0,05 мг/кг), соединения мышьяка (учитывая естественное содержание мышьяка в мясе до 0,05 мг/кг) и другие.
. Вещества, для которых установлены МДУ в мясе и субпродуктах. Превышение МДУ исключает возможность использования мяса. В мг/кг: амидофос 0,3; байтекс 0,2; гексахлоран 0,05; ДДТ 0,14; тролен 0,3; аммиачная селитра 100,0; свинец 0,5; кадмий 0,05; медь 5,0; цинк 40,0.
. Вещества, при отравлении которыми мясо можно использовать для пищевых целей: неорганические препараты фтора, натрия и калия хлорид, карбамид, аммиак, кислоты, щелочи и алкалоиды. При этом проводят бактериологическое, а в случае необходимости и физико-химическое исследование с обязательной пробой варки на выявление посторонних запахов, не свойственных мясу данного вида животного.
. Вещества, для которых установлены сроки убоя животных при отравлениях: хлорофосом 10 дней, севином 7. В случае убоя до истечения установленного срока ветеринарно-санитарную экспертизу мяса проводят с учетом клинического состояния животных и результатов химико-токсикологического исследования.
Во всех случаях падежа или вынужденного убоя животных при отравлениях или подозрении на них, проводится судебно-ветеринарная экспертиза для установления причин и обстоятельств гибели животных.
Пути выведения чужеродных веществ
из организма
Пути естественного выведения чужеродных соединений из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки – кишечник – легкие – кожа.
Экскреция – это выведение ядов с мочой, калом, потом, выдыхаемым воздухом во внешнюю среду.
Полное выведение яда из организма, включающее процессы биотрансформации и экскрецию, называется элиминацией.
Выделение токсичных веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов – пассивной диффузии и активного транспорта.
В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том числе неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме. Весь нефрон можно рассматривать как длинную полупроницаемую трубку, через стенки которой происходит диффузный обмен между протекающей кровью и формирующейся мочой. В почечных канальцах неэлектролиты, хорошо растворимые в жирах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы. Определяющим фактором почечного выделения является концентрационный индекс К, определяемый как
К = СМ/СП
где СМ – концентрация токсичного вещества в моче, СП – концентрация токсичного вещества в плазме. Значение К < 1 свидетельствует о преимущественной диффузии вещества из плазмы в мочу, при значении К > 1 – наоборот.
Направление пассивной диффузии органических веществ зависит от рН мочи: если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты; если реакция мочи более кислая, в нее проходят слабые органические основания.
Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения (например, мочевой кислоты, холина, гистамина и пр.), а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием тех же переносчиков (например, чужеродных соединений, содержащих аминогруппу). Образующиеся в процессе метаболизма многих ядовитых веществ конъюгаты с глюкороновой, серной и другими кислотами также концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту.
Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, если они циркулируют в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов, которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путем активного транспорта.
Выделение токсичных веществ, поступивших перорально, начинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многие электролиты, тяжелые металлы и т. д. Однако заглатывание слюны обычно способствует возвращению этих веществ в желудок.
Многие органические яды и образующиеся в печени их метаболиты с желчью поступают в кишечник, часть их выделяется из организма с калом, а часть повторно всасывается в кровь и выделяется с мочой. Возможен еще более сложный путь, обнаруженный у морфина, когда из кишечника чужеродное вещество попадает в кровь и снова возвращается в печень (внутрипеченочная циркуляция яда).
Большинство металлов, задерживающихся в печени, может связываться с желчными кислотами (марганец) и с желчью выделяться через кишечник. При этом большую роль играет форма, в которой данный металл депонируется в тканях. Например, металлы в коллоидном состоянии длительно остаются в печени и выделяются преимущественно с калом.
Таким образом, удалению через кишечник с калом подвергаются:
1) вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении;
2) вещества, выделенные с желчью из печени;
3) вещества, поступившие в кишечник через мембраны его стенки.
Большинство летучих ядов выделяется из организма в основном в неизменном виде с выдыхаемом воздухом. Начальная скорость выделения через легкие газов и паров определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более, что это количество может быть очень значительным, так как жировая ткань может составить более 20 % от общей массы человека. Например, около 50 % поступившего ингаляционным путем хлороформа выделяется в течение первых 8-12 часов, а остальная часть – во второй фазе выделения, которая продолжается несколько суток.
Многие токсичные вещества, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислоты, которая выходит с выдыхаемым воздухом. Последняя образуется при метаболизме многих органических соединений, в том числе бензола, стирола, четыреххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, ацетона и пр.
Через кожу, в частности, с потом выходят из организма многие вещества, например, этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и пр. Однако за редким исключением (например, концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико и не играет существенной роли.
При кормлении грудью возникает опасность попадания с молоком некоторых жирорастворимых токсичных веществ в организм ребенка, в особенности пестицидов, органических растворителей и их метаболитов.