Микроструктура почечных камней
ПОЧЕЧНЫЕ КАМНИ
Почечные камни представляют собой отложения минералов в почечных чашечках и лоханках, которые обнаруживаются нефиксированными, либо прикрепленными к почечным сосочкам. Они содержат кристаллические и органические компоненты и образуются, когда моча перенасыщается минералами. Оксалат кальция является основным компонентом большинства камней, многие из которых формируются на основе фосфата кальция, называясь бляшками Рэндалла, что представлены на поверхности почечных сосочков. Камнеобразование широко распространено, его частота достигает 14,8% и постоянно растет, а частота рецидивов камнеобразования в течение 5 лет после первого эпизода достигает 50%. Факторами риска образования камней, которые, в свою очередь, могут привести к развитию артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности и терминальной стадии хронической болезни почек, считаются ожирение, диабет, артериальная гипертензия и метаболический синдром. Тактика ведения почечнокаменной болезни, имеющей клинические проявления, претерпела изменения от хирургической литотомии до малоинвазивных эндоурологических вмешательств, что снизило заболеваемость пациентов, повысило уровень полного избавления от камней и улучшило качество жизни пациентов. Профилактика рецидива подразумевает изменения поведенческих особенностей и питания, а также фармакологических методов лечения, специфичных к определенному типу камней. Существует большая потребность в профилактике рецидивов, что требует углубленного понимания механизмов камнеобразования, которое поспособствует разработке более эффективных препаратов.
Почечные камни (calculi) — минеральные конкременты в почечных чашечках и лоханках (Рис. 1), которые обнаруживаются как свободно лежащими, так и прикрепленными к почечным сосочкам. В отличие от этого, диффузная паренхиматозная кальцификация почек называется нефрокальциноз. Камни, которые образуются в мочевом тракте (что известно как нефролитиаз или уролитиаз), формируются, когда моча перенасыщается минеральными солями, что приводит к формированию кристаллов, их росту, агрегации и фиксации в почках. В целом, примерно 80% почечных камней образовано оксалатом кальция (CaOx) с примесью фосфата кальция (СаР). Камни, состоящие из мочевой кислоты, струвита и цистина, распространены в 9%, 10% и 1%, случаев соответственно. Моча также может перенасыщаться определенными, относительно нерастворимыми препаратами или их метаболитами, что приводит к формированию кристаллов в собирательных канальцах почек (ятрогенные камни). Например, у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимают такие ингибиторы протеаз, как индинавир и атазанавир, имеется риск развития нефролитиаза. Как индинавир, так и атазанавир метаболизируются в печени, при том значительная часть препарата экскретируется в мочу в неизмененном виде, что приводит к образованию кристаллов и формированию почечных камней. Даже в случае комплексного лекарственного режима, атазанавир может кристаллизоваться в моче, способствуя образованию почечных камней.
Слаборастворимые диетические примеси также могут кристаллизоваться и приводить к камнеобразованию. Например, меламин был причастен к гибели собак и кошек и в 2008 году в Китае вызвал серьезную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения. Примеси меламина в детских смесях привели к образованию камней и ложных камней в мочевом тракте более чем у 294000 младенцев, более 50000 из которых были госпитализированы. В результате 6 пациентов скончались.
Камнеобразование — распространенное заболевание, чья 5-летняя частота рецидивов составляет примерно 50%. Распространенность этой патологии постоянно увеличивается в течение последних 50 лет, ожидается дальнейший рост, вызванный изменением образа жизни, диетических предпочтений и глобальным потеплением. Ожирение, диабет, гипертензия и метаболический синдром считаются факторами риска камнеобразования. У пациентов, имеющих камни в почках, напротив, возрастает риск гипертензии, хронической болезни почек (ХБП) и терминальной стадии хронической болезни почек (ТХБП). Расходы на здравоохранение, связанные с камнеобразованием также возросли, увеличившись с 2 миллиардов долларов США до 10 миллиардов долларов США только на территории Соединенных Штатов.
Были достигнуты значительные успехи в областях медикаментозного и хирургического лечения пациентов с почечными камнями. Камни могут быть фрагментированы с помощью ударно-волновой литотрипсии (УВЛ), что потворствует их выведению с мочой, или удалены хирургически путем чрескожной нефролитотомии (ЧКНЛ) или ретроградной внутриренальной хирургии (РВРХ). ЧКНЛ включает в себя прямой эндоскопический доступ к почке посредством рассечения боковой поверхности живота, тогда как РВРХ осуществляется с использованием гибкого оптоволоконного уретроскопа, обеспечивающего доступ к верхним отделам мочевого тракта через естественные пути. Медикаментозная терапия используется для облегчения прохождения камней, способствует их изгнанию и снижает вероятность рецидивов. Также нами было достигнуто понимание важных аспектов патогенеза камней. Данный обзор уделяет основное внимание медикаментозным и хирургическим тактикам, которые практикуются в настоящее время, а также современному пониманию патогенеза почечнокаменной болезни.
Рисунок 1 | Макроскопическая и микроскопическая морфология почек человека и локализация камней.
а | Согласно механизму фиксированных частиц, камни образуются как депозиты фосфата кальция (СаР) в интерстиции (апатит), растут кнаружи, достигая поверхности почечного сосочка, где подвергаются воздействию мочи в лоханке, образуя ядро для отложения оксалата кальция (СаОх). Это приводит к формированию СаОх камней, прикрепленных к СаР основе, которые также известны как бляшки Рэндалла.
b | В отличие от этого, согласно механизму свободных частиц, например, СаР, мочевая кислота или цистиновые кристаллы образуются в почечных канальцах, продвигаются вместе с мочой, скапливаются и закупоривают терминальные собирательные трубочки. Такие пробки, называемые пробками или очагами Рэндалла, контактируют с мочой в лоханке. Отложение кристаллов СаОх на СаР пробки приводит к формированию в почках СаОх камней.
Эпидемиология
Недавний обзор эпидемиологических данных из семи стран показал, что уровни заболеваемости нефролитиазом составляют от 114 до 720 случаев на 100000 индивидов, а его распространенность – 1,7-14,8% и практически во всех странах эти показатели, похоже, растут. Согласно данным национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES), в США распространенность самостоятельных обращений в медицинские учреждения по поводу почечных камней увеличилась почти в три раза: с 3,2% в период с 1976 по 1980 годы, до 8,8% в период с 2007 по 2010 годы. Распространенность почечнокаменной болезни у живущих в Великобритании людей всех возрастов увеличилась на 63% (7,14 — 11, 62%) в период между 2000 и 2010 годами.
Склонность к камнеобразованию варьируется в зависимости от пола, этнической принадлежности и места проживания. Хотя исторически сложилось так, что камни встречались у мужчин в 2-3 раза чаще, чем у женщин, последние данные указывают на то, что это несоответствие уменьшается. Например, по данным национальной выборки стационарных больных, соотношение мужчин и женщин, выписанных из больницы, снизилось с 1,7 в 1997 году до 1,3 в 2002 году. Соотношение мужчин и женщин, имеющих камни в почках, также снизилось в Рочестере, Миннесота, США, с 3,1 до 1,3 между 1970 и 2000 годами. Во Флориде (США), анализ использования средств, затраченных на процедуры, выполняемые больным нефролитиазом, выявил, что показатели среди женщин росли быстрее, чем среди мужчин в период между 1998 и 2004 годами. В Канаде 48% увеличение терапевтических вмешательств по поводу камней между 1991 и 2010 годами объяснялось главным образом увеличением частоты выполнения процедур среди женщин. Не совсем понятна причина вспышки почечнокаменной болезни у женщин, но имеются предположения, что она может быть связана с изменениями образа жизни и диеты, которые привели к увеличению среди женщин частоты случаев ожирения, которое, в свою очередь, известно как фактор риска камнеобразования.
Уже давно признаны расовые и этнические различия в распространенности мочекаменной болезни. В США у неиспаноязычных белых индивидов отмечается самая высокая распространенность среди расовых и этнических групп (10,3%), за ними следуют латиноамериканцы (6,4%) и неиспаноязычные афроамериканцы (4,3%). Сравнение данных NHANES II (1988-1994) с данными NHANES III (2007-2010) показало, что рост распространенности почечных камней среди латиноамериканцев и афроамериканцев был почти в два раза выше, чем у их белокожих коллег.
Географическая изменчивость мочекаменной болезни обычно отображает факторы риска окружающей среды, заболевание превалирует в жарком, засушливом климате. В США почечные камни чаще встречаются в южных и юго-восточных регионах, а их распространенность наиболее низка на западе страны. После наблюдения за другими факторами было показано, что температура и солнечный свет независимо влияют на распространенность мочекаменной болезни.
Многочисленные системные заболевания и факторы были ассоциированы с высоким риском камнеобразования. Увеличение веса, ИМТ и диабет были отмечены в крупных проспективных когортных исследованиях, где коррелировали с риском возникновения почечных камней, причем в некоторых когортах большее влияние было отмечено на женщин, чем на мужчин. Многовариантная модель, основанная на недавних данных NHANES, показала, что ожирение и диабет были ассоциированы с 55% (95% ДИ: 1.25–1.94; P<0.001) и 59% (95% ДИ: 1.22–2.07; P<0.001) повышением риска почечных камней, соответственно. Метаболический синдром также был ассоциирован с риском камнеобразования, данные NHANES указывают, что число метаболических признаков коррелирует с риском камней. Jeong и коллеги обнаружили, что в обследуемой в Азии популяции, среди индивидов с метаболическим синдромом частота радиографически подтвержденных почечных камней была на 25% выше (95% ДИ: 1.03–1.50; P<0.001).
В заключение необходимо отметить, что риск кардиоваскулярных заболеваний был ассоциирован с почечными камнями в анамнезе, но окончательная причинно-следственная связь не была установлена. Ферраро и коллеги продемонстрировали умеренно высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин, имеющих камни в анамнезе (корректировка относительных рисков 1,3; 95% ДИ: 1,04-1,62), но среди мужчин в трех крупных проспективных когортах не было отмечено подобного. Аналогичным образом, среди индивидов, зарегистрированных в канадской системе здравоохранения, риск развития инфаркта миокарда был на 63% выше среди пациентов с камнями (95% ДИ: 1.51–1.76), наибольшее воздействие при этом оказывалось на женщин. В результате анализа сопряженных пар в Олмстед Каунти, Миннесота, США, скорректированных по конфаундерам, было отмечено, что камнеобразование на 31% увеличивает риск развития инфаркта миокарда в общей популяции (95% ДИ: 1.02–1.69).
Механизмы. Патофизиология
В данных, полученных от пациентов с мочекаменной болезнью представлены визуальные и гистологические исследования почек, микроскопические и биохимические анализы мочи и определения кристаллической природы камней. Подобные данные наблюдений обеспечивают лишь “моментальный снимок” окончания длительного процесса камнеобразования. Для понимания механических деталей были разработаны теоретические модели, а также модели на животных и клеточных культурах. Бесспорно, результаты, полученные из таких исследований, обеспечивают лучшее понимание патогенеза камнеобразования и описываются ниже.
Типы камней
Четыре основных типа камней названы в честь их основных составляющий. Наиболее распространены кальциевые камни, которые встречаются как в виде отдельных кристаллов СаОх и СаР, так и в их комбинации. Большинство почечных камней частично или полностью состоят из СаОх, который существует в виде моногидрата или дигидрата. Отдельные кристаллы моногидрата СаОх (СОМ) тонкие и пластинчатые и, обычно, приобретают форму “гантели”, посредством спаривания, как это наблюдается в мочевом осадке. Внутри камней кристаллы СОМ располагаются радиально, как веерообразные профили с отчетливыми концентрическими слоями, демонстрирующими рост кристаллов и камней кнаружи. Кристаллы дигидрата СаОх (СОД) имеют характерную тетрагональную бипирамидальную форму как в мочевом осадке, так и в почечных камнях. Камни СаОх мелкие, с глянцевыми внешними поверхностями, обычно содержат кристаллы СОМ и СОД. Камни СОМ более распространены, чем чистые камни COД. В смешанных камнях кристаллы СОД представлены преимущественно на поверхности камня, которая выглядит зазубренной. Напротив, камни, состоящие только из СОМ, имеют гладкие поверхности. Формирование СаОх камня — многоступенчатый процесс (см. ниже). Гиперкальциурия, гипероксалурия и гиперцитратурия — основные факторы риска.
СаР преимущественно определяется как основный СаР (апатит), дигидрат гидрофосфата кальция (брушит) или трикальций фосфат (витлокит). Чистые камни, образованные СаР, встречаются редко. Апатит — наиболее распространенный кристалл, входящий в состав почечных камней, часто являющийся порошкообразной массой, заполняющей пространство между кристаллами других типов, среди которых преобладают кристаллы СаОх. Витлокит очень редок как в почечных камнях, так и в мочевом осадке. Брушит часто встречается в почечных камнях и присутствует в виде розеткообразных радиально расположенных тонких пластинчатых кристаллов. Гиперкальциурия, гипоцитратурия и повышение рН мочи — основные факторы риска формирования СаР камней.
Камни мочевой кислоты составляют 8-10% от всех почечных камней в мире. Они непропорционально высоко распространены у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью — двумя главными компонентами метаболического синдрома. В отличие от кальциевых камней, основной аномалией, ответственной за образование камней мочевой кислоты, признано резкое повышение кислотности мочи (рН < 5,5). В дополнение к нерастворимости мочевой кислоты при снижении рН мочи и дегидратации, с формированием камней мочевой кислоты были связаны условия, которые приводят к ее избыточной экскреции — гиперурикозурии. Подобные высокие уровни могут быть обусловлены избытком пуриновых оснований в употребляемой пище или эндогенной гиперпродукцией мочевой кислоты, как бывает при подагре (подагрический диатез). Повышенный катаболизм пуринов (наблюдаемый у лиц имеющих миелопролиферативные расстройства, или получающих химиотерапию) и использование препаратов, которые препятствуют почечной реабсорбции мочевой кислоты, также являются предрасполагающими факторами. Большинство камней мочевой кислоты компактны, похожи на гальку, где центральное ядро из слабо агрегированных кристаллов ангидрида мочевой кислоты окружено радиально расходящимися кристаллами ангидрида мочевой кислоты, организованными в концентрические пластинки. Некоторые камни имеют компактный внешний слой, под которым заключена пористая рыхлая сердцевина, состоящая из ангидрида мочевой кислоты, дигидрата мочевой кислоты и кристаллов СОМ, смешанных с органическим материалом.
Струвитные камни, также известные как “инфекционные камни”, представляют 7-8% камней во всем мире и, как правило, развивается при вторичной к инфекционному процессу повышении продукции аммония такими продуцирующими уреазу организмами, как Proteus или Klebsiella. Затем, защелачивание мочи приводит к формированию кристаллов гексагидрата магний-аммонийфосфата. Струвит и связанные с ним кристаллы карбоната апатита могут быстро вырастать в крупные камни, называемые коралловидными в соответствии с наличием у них роговидных выступов, которые занимают почечные лоханки и чашечки. Хотя исторически они ассоциируются с высокой смертностью, струвитные камни и их ассоциации с уросепсисом и инфекциями теперь можно лечить с помощью хирургических вмешательств и антибиотиков. В современности, эти типы камней известны своей склонностью к рецидивированию, особенно у индивидов с ослабленным иммунитетом при неполном удалении камня. Струвитные камни представляют собой крупные агрегаты ортотромбических, схожих формой с тонким угольным пластом, струвитных кристаллов, покрытые кристаллами сферулитного карбонатного апатита и смешанные с продуктами клеточного распада, часто выделяемыми бактериями.
Наконец, цистиновые камни формируются как результат аутосомно-рецессивного дефекта транспортера цистина. Отсутствие его реабсорбции, приводит к увеличению экскреции цистина с мочой. При нормальном рН мочи цистин нерастворим и формирует цистиновые кристаллы, которые могут объединяться с образованием рецидивирующих камней в почках и мочевом пузыре. Цистиновые камни компактны, янтарно-желтого цвета, несколько матовые, имеют гомогенную сердцевину. Сильное увеличение камней и мочевого осадка позволяет выявить уникальную и характерную гексагональную структуру цистиновых кристаллов.
Рисунок 2 | Почечные камни из оксалата кальция, изученные с помощью сканирующей электронной микроскопии.
а | На малом увеличении виден наружный узловой вид камня, образованного моногидратом оксалата кальция (СаОх).
b | На ломаной поверхности показаны кристаллы моногидрата СаОх организованные в концентрические пластинки и радиальные борозды.
с | Поверхность камня с кристаллами дигидрата СаОх в наружном слое. Показаны бипирамидальные кристаллы дигидрата кальция, выступающие на поверхность (стрелки), и напыление с крошечными кристаллами фосфата кальция.
d | Поверхность камня, образованного СаОх моногидратом. Четко видна слоистая морфология кристаллов моногидрата СаОх.
Химия камнеобразования
Было предложено несколько моделей образования почечных камней. Два доминирующих механизма инициации камнеобразования обычно описываются терминами “свободная частица” (когда кристаллы формируют “бляшки Рэндалла” в канальце) и “фиксированная частица” (когда камни растут на так называемых бляшках Рэндалла; Рисунок 1). Хотя эти концепции охватывают все возможные гипотетические модели начала камнеобразования, ни одна модель не может рационализировать доказательства, наблюдаемые у всех пациентов с камнями — вероятно, имеется множество факторов. Независимо от модели, химические процессы нуклеации и роста кристаллов необходимы для инициации и развития всех типов камней. Камнеобразование обусловлено аномальной комбинацией факторов, которые влияют на термодинамическую движущую силу (перенасыщение) и кинетические (контроль скорости) процессы, вовлеченные в кристаллизацию различных формирующих камни минералов. Главной термодинамической движущей силой обоих стадий является степень перенасыщения жидкости, в которой проходит процесс инициации. Независимо от того, как проходит этот процесс — внеклеточно или внутриклеточно, на него действуют химические законы кристаллизации.
Рисунок 3 | Сканирующая электронная микроскопия и трансмиссионная электронная микроскопия почечных камней.
Эти изображения демонстрируют универсальную природу органического матрикса, а также его тесную связь с кристаллическими компонентами камня. Фрагменты камня были деминерализованны, а затем рассмотрены с помощью электронного микроскопа. Камень и кристаллы сохраняли свою архитектуру даже после удаления кристаллических компонентов.
а | Сканирующая электронная микроскопия органического матрикса кристаллов дигидрата оксалата кальция (СаОх) в СаОх камне. Органический матрикс организован в слои, но общая бипирамидальная архитектура кристалла дигидрата СаОх сохраняется даже после деминерализации.
b | На ломаной поверхности “призрачного” кристалла моногидрата СаОх показаны внутренние пустоты (стрелки), образовавшиеся в результате утраты кристаллов моногидрата СаОх.
с | Трансмиссионная электронная микроскопия органического матрикса показывает как минимум два слоя радиально организованных кристаллов моногидрата СаОх.
d | Высокое увеличение кристаллов моногидрата СаОх из раздела “с”, окрашенных антителами к остеопонтину (черные стрелки), демонстрирует его присутствие в матрице в значительных концентрациях.
Образование “ядер” кристаллизации
Нуклеация (когда растворенные молекулы, рассеянные в растворителе, начинают группироваться) — это первая стадия кристаллизации, которая может происходить гомогенно или гетерогенно. Гомогенная нуклеация требует высокой степени перенасыщения соответствующим минералом. In vitro это обычно происходит в чистом, не содержащем твердых частиц растворе и в сосуде, который является химически инертным. Для сравнения, гетерогенная нуклеация наиболее вероятный механизм, посредством которого в моче происходит инициирование кристалла. Этот процесс может проходить в присутствии частиц, состоящих из белков, других органических полимеров или кристаллов других минералов и проходит в “резервуарах”, выстланных химически активными клеточными поверхностями. В отличие от гомогенной нуклеации, для инициации кристаллов путем гетерогенной нуклеации требуются более низкие уровни перенасыщения.
Перенасыщение
Оценка степени перенасыщения мочи каждым камнеобразующим минералом требует измерения 15 составляющих мочи, в том числе и любых кристаллов, которые могут осаждаться до или после позыва на мочеиспускание (мочеиспускания). С помощью программы многократного описания ионов, эти данные могут быть использованы для подсчета концентраций различных растворимых комплексов, образующихся среди составляющих мочи, ионной силой мочи и коэффициентами активности всех вовлеченных ионов. Используя эту информацию, можно рассчитать относительное перенасыщение (ОП) мочи, по отношению к интересующему минералу. Теория ОП была бы реализована, если бы весь потенциальный кристаллический материал в моче оставался в растворенном состоянии.
Уровень ОП, при котором происходит нуклеация, известен как образование продукта из соответствующего минерала. Он не является фиксированной термодинамической константой, но охватывает диапазон значений перенасыщения, в пределах которого может происходить зарождение кристаллов de novo. Его значение зависит от нескольких факторов. Во-первых, на ОП влияет продолжительность времени инкубации. Чем дольше перенасыщенный раствор находится в покое, тем больше вероятность того, что в нем произойдет осаждение кристаллов. Чем выше исходное ОП, тем короче время нуклеации. Низким исходным уровням ОП обычно требуются более продолжительные инкубационные периоды, предшествующие нуклеации, что важно для рассмотрения процессов кристаллообразования в течение того короткого периода, когда происходит образование мочи в почках. Вторым фактором, который может повлиять на значение ОП, является возможность присутствия в моче ингибиторов нуклеации, которые могут замедлить процесс, “отравляя” участки активного роста на появляющихся кристаллах. Большинство исследований влияния ингибиторов нуклеации кальциевых солей проводились, основываясь на длительных инкубационных периодах (24-72 часа) и низких уровнях ОП, что не в полной мере отражает ситуацию в почках. Однако, многие из этих предполагаемых ингибиторов производят незначительный эффект на нуклеацию кальциевых солей в условиях, которые имитируют процессы кристаллизации в моче (т. е. высокие уровни ОП и малая продолжительность инкубации (3-4 минуты)). Кроме того, ОП тубулярной жидкости в отношении солей кальция часто превышает 3-4-минутные значения формирования продукта. Таким образом, концепция того, что ингибиторы нуклеации играют роль в профилактике содержащих кальций камней, сомнительна, поскольку их эффект может быть подавлен высокими концентрациями в перенасыщенной окружающей среде.
Скорость роста кристаллов
Скорость роста кристаллов отдельных минералов в основном зависит от их уровней ОП в моче, но на нее также могут воздействовать некоторые модификаторы кристаллизации. Было продемонстрировано, что некоторые модификаторы замедляют скорость роста и/или агломерации кристаллов кальциевых солей in vitro. К этим модификаторам относятся магний, цитрат, пирофосфат, АДФ, АТФ, фосфопептиды, различные гликозаминогликаны, неполимеризированный белок Тамма-Хорсфалла (также известный как уромодулин), нефрокальцин, остеопонтин, кальгранулин, α1‑микроглобулин, β2-микроглобулин, МПТФ1 и интер-α-ингибитор (легкая цепь бикунина). Однако было обнаружено, что только цитрат и магний выделяются в меньших количествах при формировании некоторых кальциевых камней, чем при их отсутствии.
Постулируется, что вторая группа модификаторов стимулирует кристаллизацию кальциевых солей. Известные как кристаллизационные промоторы, они включают матриксную субстанцию А, различные неохарактеризованные белки и гликопротеины мочи, а также полимеризованную форму белка Тамма-Хорсфалла (уромукоид). Пока не доказано, что к камнеобразованию приводит какая-либо из этих макромолекул, но некоторые исследователи все еще верят, что они могут играть роль в фазе роста многих камней. Продолжаются исследования их возможной роли в содействии развитию камней.
Рисунок 5 | Поверхность почечного сосочка пациента, имеющего камень, образовавшийся из моногидрата оксалата кальция, изученная с помощью сканирующей электронной микроскопии.
а | Кристаллическая организация проступает через папиллярную поверхность, приводя к отторжению эпителиальных клеток (стрелка). Выступ покрыт фиброзным материалом и окружен кристаллической оболочкой.
b | Фиброзный материал, покрывающий выступ.
с | Неповрежденный участок эпителия поверхности сосочка.
Камнеобразование и кальцификация сосудов
Некоторые анализы позволяют предположить наличие связи между кальцификацией сосудов и формированием идиопатических камней почек. Отложение СаР в сочетании с коллагеном аналогично тому, что наблюдается на участках кальцификации сосудов, которая в настоящее время считается активным процессом, когда гладкомышечные клетки сосудов приобретают остеогенный фенотип. Воздействие таких триггеров, как высокие уровни кальция и фосфата на гладкомышечные клетки сосудов приводит к трансформации, которая активирует белок морфогенеза кости (ВМР) и сигнальный путь WNT посредством активации таких трансфекционных факторов, как Runt-опосредованный транскрипционный фактор 2 (RUNX2) и msh гомеобокс 2 (MSX2). Трансформацию также опосредуют активные формы кислорода; трансформированные клетки продуцируют белки матрикса. Существуют данные подтверждающие теорию, согласно которой эпителиальные клетки почек могут становиться остеогенными. Базальные уровни BMP2, RUNX2 и остерикса (также известный как Sp7; другой транскрипционный фактор) выше у генетически модифицированных, имеющих гиперкальциурию крыс, у которых возникают внутриренальные СаР депозиты. И правда, почечные клетки собак Мартин-Дарби при выращивании в монослое продуцируют СаР микролиты на базальной стороне, а взаимодействие этих клеток с высокими уровнями таких оксалатов, как кристаллы СаОх и СаР, приводит к активации НАДФН оксидазы и продукции реактивных форм кислорода, приводя к формированию остеогенного фенотипа. Существуют доказательства, что гены, которые, как считается, вовлечены в процессы эпителиальной трансформации и морфогенеза кости (к ним относятся те, что кодируют RUNX2, остерикс, BMP2, BMP7, BMP рецептор типа 2, коллаген, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин, матриксный-gla-белок, остеопротегрин, кадгерин, фибронектин и виментин) активируются у гипероксалурических крыс. Все эти гены являются маркерами остеогенного фенотипа. В целом, некоторые данные подтверждают, что такие аномальные мочевые состояния, как гипероксалурия, гиперкальциурия, гипоцитратурия и оксидативный стресс в почках вызывают трансформацию эпителиальных клеток почек в клетки, имеющие остеобластический фенотип. Утрата способности к дифференцировке способствует отложению СаР кристаллов и образованию бляшек Рэндалла.
Рисунок 6 | Бляшка Рэндалла и формирование камня из оксалата кальция
На основании экспериментальных и доступных клинических данных можно предположить, что образование камня — это многоступенчатый процесс, который, возможно, связан с образованием пробок и бляшек Рэндалла. Для простоты мы разделили его на шаги, но сочетание факторов, вероятно, способствует формированию и росту камней.
а | При образовании бляшки Рэндалла перенасыщение канальцевой жидкости фосфатом кальция (СаР) и/или оксалатом кальция (СаОх) происходит в почечных канальцах в конце петли Генле и в начале системы собирательных канальцев (Шаг 1). Исходя из этого, было предложено два альтернативных пути. Перенасыщение СаР приводит к его отложению в базальной мембране петли Генле (шаг 2), инициируя процесс образования бляшки (Рис. 1). В почечных канальцах образование кристаллов происходит иначе (Шаг 3). Кристаллы СаР перемещаются в интерстиций (Шаг 4) или поглощаются клетками, где растворяются и повторно осаждаются в базальной мембране канальца. Иная возможность заключается в том, что эпителиальные клетки почки, взаимодействуя с СаР и/или СаОх, продуцируют активные формы кислорода и, возможно, ряд таких ассоциированных с остеогенезом факторов, как Runt-опосредованный транскрипционный фактор 2 (RUNX2), остерикс (также известный, как Sp7), BMP7, рецептор BMP типа 2 (BMPR2), коллаген и остеопонтин. Эпителиальные клетки на базальной стороне (Шаг 5) продуцируют матриксные везикулы с последующей их кальцификацией (Шаг 6).
b | После того, как СаР кристаллы откладываются в базальной мембране петли Генле и/или собирательных канальцах, продолжается процесс минерализации. Коллагеновые волокна и мембранные везикулы кальцинируются (Шаг 1). Фронт минерализации достигает поверхности почечного сосочка и формируется субэпителиальная бляшка (Шаг 2). Эпителий сосочковой поверхности разрушается (Шаг 3) и бляшка разрывается, при этом кристаллы СаР взаимодействуют с метастабильной мочой лоханки, которая содержит СаОх (Шаг 4). Макромолекулы мочи накладываются на обнаженные кристаллы СаР, способствуя отложению на них кристаллов СаОх (Шаг 5).
Диагностика
Диагностика и разработка эффективных стратегий профилактики требуют как понимания метаболического фона, который способствовал литогенезу, так и оценки риска развития ХБП и метаболической болезни костей (МБК). Метаболическая оценка пациентов, имеющих камни, направлена на определение склонности мочи к кристаллизации, исследование метаболических механизмов нефролитиаза, диагностику предшествовавших системных причин нефролитиаза, детерминирующих риск развития ХБП и МБК, а также на получение информации о пищевых привычках.
Для оценки склонности мочи к кристаллизации было предложено специальное программное обеспечение (например, программы EQUIL и JESS). Эти программы вычисляют перенасыщение мочи множеством солей, путем учета концентраций различных частиц в моче. Вероятность камнеобразования также может быть оценена алгоритмами, основанными на ограниченном числе параметров выделяемой мочи. Эти методы могут быть вспомогательными и не являются обязательными в успешной оценке метаболизма и последующем наблюдении.
Факторы риска ХБП и МБК
Классифицирование впервые выявленных или спорадических камней в соответствии с риском ХБП или МБК направлено на выявление пациентов, которые нуждаются в фармакологической профилактике и/или повышенном внимании при последующем наблюдении. Факторы риска развития ХБП при образовании камней включают дистальный ренальный тубулярный ацидоз (полный или неполный), губчатую почку, первичный гиперпаратиреоидизм, синдромы мальабсорбции, гиперкальциурию натощак и генетические патологии (например, нарушение функционирования натрий-фосфатного транспортера). Пациенты, у которых формируются камни, риск развития ХБП повышается как результат системной или почечной тубулярной патологии, высокой частоты рецидивов или развития МБК. У всех пациентов с “не-кальциевым” нефролитиазом повышается риск развития ХБП и рецидивирования камней. Впервые выявленные или спорадические камни, состав камня, семейный или личный анамнез, визуализация и лабораторные данные могут указывать на то, что у индивидов имеются нарушения, позволяющие установить более высокий риск ХБП (Вставка 2). Дети (и молодые взрослые) должны рассматриваться как пациенты с высоким риском развития ХБП и МБК.
ХБП может также возникать как результат причины возникновения камней, повреждения почек из-за осложнений камней (пиелонефрита и обструктивной нефропатии) или по-причине урологического лечения. Пациентам, имеющим камни и ХБП, настоятельно рекомендуется направление к нефрологу.
Анализ камня
Знание о составе камня является основополагающим при образовании не-кальциевых камней. В этих случаях, оно представляет из себя серьезный путь к диагностике. Например, обнаружение исключительно цистинового или камня, содержащего небольшие включения цистина, позволяет диагностировать цистинурию (наследственное аутосомно-рецессивное заболевание). Более того, обнаружение сложного камня из струвита и СаОх веский намек на наличие метаболического расстройства. Гораздо менее актуально точное распознавание компонентов кальциевых камней. Идентификация апатита как основного компонента камня позволяет предположить почечный тубулярный ацидоз или первичный гиперпаратиреоз, но это не всегда так. Обнаружение брушита, другой кристаллической формы СаР, предполагает более активную мочекаменную болезнь, которая в меньшей степени поддается профилактическому лечению и увеличивает риск ХБП. Большинство кальциевых камней имеет смешанный состав. Считается, что это зависит от патогенетических механизмов, которые вовлечены в литогенез (т. е., низкие уровни апатита в СаОх камне предполагают литогенез на бляшках Рэндалла) и/или наслоения другой формы литогенеза (например, смешанные камни из СаОх и мочевой кислоты). Камни, имеющие в своем составе кальций, могут быть определены с помощью простой рентгенографии брюшной полости, как рентгеноконтрастные. КТ с двумя источниками излучения показала себя как перспективный диагностический инструмент для камней из мочевой кислоты.
Лабораторная оценка
У всех пациентов, имеющих камни, исходный метаболизм лучше всего определяется спустя ≥3 недель после такого острого эпизода, как почечная колика с прохождением камня или без него, обструкцией, перемещением камня или сопутствующей инфекцией мочевыводящего тракта. Диагностический алгоритм для кальциевых камней отличается в зависимости от предшествовавших камней в анамнезе и/или сопутствующей патологии (Таблица 1). Напротив, диагностический алгоритм для людей с “не-кальциевыми” камнями (Таблица 2) зависит от состава камня только потому, что многие из этих состояний являются рецидивирующими и/или сопровождаются высоким риском ХБП и ТХПН. Если камень не подвергнут анализу или его состав неизвестен, пациента должен быть обследован на предмет образования кальциевого камня (Таблица 1). Дети, у которых произошел пассаж кальциевых или неизвестных по составу камней, необходимо провести интенсивное обследование, как у пациентов с рецидивирующей мочекаменной болезнью. Однако у этих пациентов может быть затруднительно произвести сбор мочи за 24 часа и оценку