Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2).

Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2).

Альтернативный путь синтеза пуриновых нуклеотидов

Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2). - student2.ru 1. ФРПФ + аденин АМФ + ФФ

(фермент аденозинфосфорибозилтрансфераза)

Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2). - student2.ru 2. ФРПФ + гуанин ГМФ + ФФ

(фермент гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза)

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы до дезоксирибозы.

Тимидиловые нуклеотиды синтезируются из дУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

1. Реакцию восстановления НДФ (нуклеотиддифосфаты) в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредуктазный комплекс, в состав которого входят: рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и тиоредоксинредуктаза.

Донором водорода в реакции восстановления рибозы служит белок тиоредоксин. В этот белок входят 2 SH-группы, которые отдают водород и окисляются с образованием дисульфидного мостика. Тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием НАДФН+Н+.

При участии комплекса РНР образуются: дАДФ, дГДФ, дУДФ и дЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ (дезоксинуклеотиддифосфаты), 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2). - student2.ru

1 - рибонуклеотидредуктаза (РНР); 2 - тиоредоксинредуктаза.

2. Биосинтез тимидиловых нуклеотидов.

Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ при участии тимидилатсинтазы. Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в дТМФ, служит N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью него в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метильную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата.

Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2). - student2.ru

Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

Гиперурикемия подагры

Обусловлена повышением в плазме крови концентрации мочевой кислоты. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов (соли мочевой кислоты) откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит.

Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в цитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

Синдром Лёша-Нихена.

Это тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков. Болезнь вызвана полным отсутствием активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы и сопровождается гиперурикемией с содержанием мочевой кислоты от 9 до 12 мг/дл. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.

У детей с данной патологией в раннем возрасте появляются тофусы, уратные камни в мочевыводящих путях и серьёзные неврологические отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев). В первые месяцы жизни неврологические расстройства не обнаруживаются, но на пелёнках отмечают розовые и оранжевые пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Гипоурикемия

Гипоурикемия и возросшая экскреция гипоксантина и ксантина может быть следствием недостаточности ксантиноксидазы, вызванной нарушениями в структуре гена этого фермента, либо результатом повреждения печени.

Оротацидурия

Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты.

Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

Гиперэкскреция оротовой кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводящей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом".

Раздел. 2. Тема 13. Обмен нуклеотидов (часть 2).

Наши рекомендации