Гормоны надпочечников, производные фенилалкиламинов и их синтетические аналоги.

Получение адреналина.

Надпочечники – парные железы, состоящие из двух слоев: коркового и мозгового. Мозговой слой вырабатывает гормон адреналин, а корковый – около 40 различных гормонов, известных под названием кортикостероиды. Сырьем для получения адреналина и кортикостероидов служат надпочечники крупного рогатого скота.

Этапы получения адреналина:

1. Гормоны экстрагируют 80%-ным этиловым спиртом. Белки денатурируются, а из экстракта отгоняют спирт.

2. Оставшийся водный раствор обезжиривают с помощью петролейного эфира, затем подкисляют и добавляют дихлорэтан. Дихлорэтан извлекает кортикостероиды, а в подкисленном растворе остается адреналина гидрохлорид.

3. Остатки сопутствующих веществ из подкисленного раствора удаляют, действуя ацетатом свинца.

4. Очистку адреналина производят последовательной многократной обработкой гидроксидом аммония и винной кислотой.

адреналин

Адреналин впервые был выделен русским ученым Н.О. Цибульским в конце XIX века, а в 1903 году установлена его химическая структура, которая была подтверждена синтезом.

В 1905 году было открыто физиологическое значение адреналина. Он является медиатором нервных импульсов. Этот факт послужил началом учения о химической передаче нервного возбуждения. Образующийся в организме эндогенный адреналин частично участвует в процессе проведения нервного возбуждения, но главным образом он играет роль гормона, вещества влияющего на метаболические процессы.

Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в переферических нервных окончаниях и в синапсах центральной нервной системы.

норадреналин

Биохимические системы взаимодействия с норадреналином называют адренореактивными (адренергические системы или адренорецепторы).

1. α-адреномиметические средства: норадреналин, который действует на α-адренорецепторы, вызывая сужение сосудов и повышение артериального давления.

2. β-адреномиметические средства: изадрин (синтетический препарат), вызывает расширение сосудов и расслабление бронхов.

3. α-β-адреномиметические средства: адреналин и эфедрин, вызывают сужение сосудов и расслабление бронхов.

Медицинские препараты.

1. Адреналина гидротартрат – Adrenalini hydrotartras (эпинефрина гидротартрат).

L-1[3`,4`-диоксифенил]-2-метиламиноэтанола гидротартрат.

Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Т_пл.=147-152°С. Удельное вращение от -48 до -54°. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, растворим в щелочах (образует феноляты).

2. Норадреналина гидротартрат – Noradrenalini hydrotartras (Норэпинефрина гидротартрат).

L-1[3`,4`-диоксифенил]-2-аминоэтанола гидротартрат.

Белый или почти белый кристаллический порошок, без запха, горького вкуса. Т_пл.=100-106°С. Удельное вращение от -10 до -12° (2%-ный водный раствор). Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, легко растворим в щелочах (образует феноляты).

3. Изадрин – Isadrinum (изопреналина гидрохлорид). Белый порошок, без запаха, легко растворим в воде, умеренно в спирте, легко в щелочах.

L-1[3`,4`-диоксифенил]-2-изопропиламиноэтанола гидрохлорид.

3. Эфедрина гидрохлорид– Ephedrini hydrochloridum

L-эритро-2-метиламино-1-фенилпропанола-1 гидрохлорид

Белый кристаллический порошок без запаха. Т_пл.=216-221^оС. Удельное вращение от –33 до –36^о (5%-ный водный раствор). Легко растворим в воде, умеренно в этаноле, практически не растворим в эфире.

Получение.

1. пирокатехин;

2. 3,4-диоксифенилхлорметилкетон;

3. реакция аминирования;

4. норадреналон, адреналон, изопреналон;

5. оксосоединение восстанавливают каталитически (Н₂);

6. разделение основания на антиподы с помощью винной кислоты:

6.1. Д-изомер ∙ H₆C₄O₆ – легко растворим в метаноле,

6.2. L-изомер ∙ H₆C₄O₆ – не растворим в метаноле;

7. L-изомер в 12 раз более активен, чем Д-изомер.

Эфедрин получают по аналогичной схеме (см. ранее).

фенил-α-хлорэтилкетон

Очистка

L-изомер (соль) обрабатывают NaOH, образуется L-основание, которое затем переходит в гидрохлоридную соль под действием соляный кислоты.

Химические свойстваобусловлены наличием соответствующих функциональных групп:

· фенольным гидроксилом

· вторичной спиртовой группой

· алифатической аминогруппой

1. Кислотно-основные свойства

а) основные свойства проявляются за счет первичной и вторичной аминогруппы, образуют соли с кислотами.

б) кислотные свойства проявляются за счет фенольного гидроксила, образуют соли-феноляты с раствором NaOH.

2. Комплексообразование – препараты вступают в реакции за счет свободной электронной пары азота и ОН - группы с солями Fe³⁺.

3. Окислительно-восстановительные свойства. Все препараты легко окисляются, поэтому их стабилизируют 0,01М соляной кислотой и антиоксидантами: метабисульфитом Na (Na₂S₂O₅) и хлорбутанолгидратом.

Подлинность

1. Реакции комплексообразования.

ГФ рекомендует реакцию с FeCl₃ на фенольный гидроксил (адреналин и норадреналин). В результате взаимодействия образуется изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее в присутствии аммиака в вишнево-красное, затем в оранжевое. Образуются окрашенные соединения типа пирокатехината.

2. Реакция по вторичной спиртовой группе – с CuSO₄ (эфедрин).

Изадрин – зеленое окрашивание.

Эфедрин - синее окрашивание.

Внутрикомплексное соединение – [Cu(эфедрин)₂]_n[Cu(OH)₂]_m

3. Реакции окисления.

а) Изадрин идентифицируют при помощи реакции 0,1М раствора I₂ в присутствии гидротартратного буфера (рН=6,5), при этом происходит красно-фиолетовое окрашивание. Красное окрашивание дает также адреналин (препарат с вторичной аминогруппой) в растворе с рН=3,6. Норадреналин оставляет раствор бесцветным или окрашивает его в розовый цвет.

ГФХ использует этот факт для отличия норадреналина от адреналина.

Считают, что при окислении препарата образуются соединения типа адренохрома.

[О]= I₂ и др. Если R=Н (норадренохром) – красно-фиолетовый цвет, если R=СН₃ (адренохром) – темно-красный.

б) реакция с фосфорномолибденовой кислотой (восстановление до молибденовой сини).

в) реакция с калия йодатом KIO₃ в среде фосфорной кислоты H₃PO₄, все препараты образуют красно-фиолетовое окрашивание (ГФ Х для раствора адреналина гидрохлорида 0,1%).

г) эфедрин окисляется при высокой температуре в щелочной среде с красной кровяной солью. В результате реакции выделяется бензальдегид (запах горького миндаля), выделяется метилэтиламин, который определяется по лакмусовой бумаге.

4. Реакция гидролитического расщепления.

а)

б) вытеснение из раствора солей - выделяют основания, которые плохо растворимы в воде, после промывания определяют Т_пл.

5. Физические свойства определяют по УФ – спектрам, Т_пл, удельному вращению.

Доброкачественность.

1. Кислотность водного раствора определяют по рН.

2. Оценивают прозрачность и цветность водных растворов.

3. Определяют общие примеси: сульфаты и соли аммония.

4. Определяют специфические примеси (промежуточные продукты синтеза - оксосоединения определяют спектрофотометрическим методом). Адреналон, норадреналон, изопреналон имеют максимум при λ _мах=210нм, их препараты в этой области не поглощают.

5. В препарате адреналина гидротартрат определяют примесь норадреналина по реакции конденсации с 1,2-нафтохинон-4-сульфонатом калия. Адреналин этой реакции не дает, т.к. не содержит свободной аминогруппы.

желтый цвет красное окрашивание (парахиноидное строение)

6. В адреналине гидротартрате определяют влажность.

Количественное определение

1. Ацидиметрический метод неводного титрования в среде протогенного растворителя (ледяной уксусной кислоты).

Титрант - 0,1М HClO₄, индикатор – метиловый фиолетовый. Для эфедрина и изадрина анализ проводят в присутствии Hg(CH₃COO)₂, связывающего Cl^-, в малорастворимое соединение HgCl₂. f_экв.=1.

2. Фотоколориметрический метод. ГФ Х предлагает этот метод для адреналина и норадреналина для инъекций. В основе определения лежит реакция комплексообразования препаратов с цитратом железа, комплекс поглощает λ=530 нм. Метод очень точный, расчет ведут по стандартному образцу.

3. Спектрофотометрия в УФ – области, для изадрина λ=279нм (ГФ).

4. Экспресс метод при внутриаптечном контроле, определение ведут по аниону. Используют методы: алкалиметрический, среда – хлороформ, индикатор – фенолфталеин, титрант NaOH; аргентометрический (метод Фаянса), индикатор - БФС, среда – уксусная кислота; меркуриметрический, титрант 0,1М HgClO₄, индиктор –дифенилкарбазон, f _экв.=1.

5. Биологический метод. ГФ Х предлагает этот метод для адреналина гидрохлорида 0,1%. Он основан на свойстве препарата повышать уровень адреналина у кроликов.

Хранение: список Б, в склянках темного стекла, в холодном месте, в плотно укупоренной таре.

Применение: адреналин, норадреналин используют как сосудосуживающие средства, и средства, повышающие артериальное давление крови. Адреналин используют как местное сосудосуживающее (для уменьшение кровотечений) и бронхорасширяющее средство.

Адреналина гидротартрат выпускается в порошке, в ампулах по 1 мл 0,18% раствора для инъекций и во флаконе по 10 мл 0,18% раствора для наружного применения.

Норадреналина гидротартрат выпускается в виде порошка и в ампулах по 1 мл 0,2% раствора (внутривенно, внутривенно капельно).

Оба препарата внутрь не применяются, так как легко разрушаются в ЖКТ.

Эфедрин повышает артериальное давление (аналогично адреналину). Применяется при бронхиальной астме и гипотензии. Выпускается в таблетках по 0,025 г и ампулах по 1мл 5% раствора для инъекций.