Механизмы возникновения оккультной ВГВ инфекции

Хотя наличие оккультной инфекции в настоящее время не подвергается сомнению, необходимо дальнейшее изучение механизмов, поддерживающих низкий, но стабильный уровень репликации вируса у таких пациентов. Мутации вируса в S-регионе. Мутации в преS/S регионе могут вызывать изменения антигенных свойств HBsAg и подавление продукции антиHBs. С некоторыми типами мутаций в этом регионе может быть ассоциировано возникновение оккультной ВГВ инфекции. Аминокислоты 124147 в S регионе входят в состав а-детерминанты и содержат основной эпитоп для формирования иммунного ответа и синтеза антиHBs. Замена одной аминокислоты в данном регионе может вызвать ускользание вируса от иммунного ответа (циркулирующих антиHBs), приводя к "победе" инфекции над иммунной системой организма после вакцинации или к развитию оккультной ВГВ инфекции. Однако другие исследования показывают, что большинство случаев оккультной ВГВ инфекции вызывается "дикими" штаммами вируса. Сходный гипервариабельный регион, частично перекрывающийся с S-геном, был также обнаружен в домене гена, кодирующего вирусную ДНК полимеразу. Таким образом, окончательное влияние мутаций на формирование оккультной ВГВ инфекции еще предстоит выяснить. Мутации в пре S1 регионе могут ограничивать продукцию крупного S протеина, уменьшать образование вирионов вируса, предотвращать взаимодействие вируса с гепатоцитами. Делеции в пре S1 регионе наблюдаются и у пациентов с HBsAg-позитивной ВГВ инфекцией. Таким образом, четкая взаимосвязь между делециями пре S1 и развитием оккультной ВГВ инфекции также нуждается в дальнейшем изучении. Интеграция ВГВ Хорошо известно, что ДНК вируса гепатита В может встраиваться в хромосомный аппарат клетки в период как острой, так и хронической инфекции. И интегрированные, и эписомальные формы вируса были обнаружены у больных с оккультной ВГВ инфекцией. Наличие полного генома вируса у пациентов с подтвержденной оккультной ВГВ инфекцией было продемонстрировано с помощью блота (Southernblotassay), а также клонированием и секвенированием. Однако различные области генома ВГВ не могут одновременно быть амплифицированы у одного пациента с оккультной ВГВ инфекцией, поэтому вопрос о наличии полного вирусного генома у этих пациентов остается открытым. Интеграция вирусной ДНК может вызывать изменение последовательности нуклеотидов, что, в свою очередь, может изменять экспрессию HBsAg и приводить к возникновению HBsAg-негативной ВГВ инфекции. Высокое число случаев интеграции вируса связывают с развитием ГЦК во время ВГВ инфекции, в том числе ее оккультной формы. Однако до сих пор остается неясным, играют ли роль в карциногенезе у больных с оккультной ВГВ инфекцией другие факторы, такие как генетическая неустойчивость, мутации в гене р53 и активность теломеразы. Инфицирование вирусом гепатита В мононуклеаров периферической крови. В многочисленных исследованиях было выявлено, что при острой и хронической ВГВинфекции с высокой частотой в периферических мононуклеарах присутствует вирусная ДНК. Дальнейшее изучение показало наличие вируса в различных субпопуляцияхмононуклеаров, включая моноциты как Т, так и В субклассов. У большинства пациентов вирусная ДНК присутствует в мононуклеарах в полноразмерной и эписомальной форме. Некоторые исследователи обнаружили промежуточные репликативные формы (посредники) в мононуклеарах у небольшой части пациентов. Иногда детектировалась также интегрированная вирусная ДНК. Наличие ДНК в мононуклеарах сопровождалось экспрессией вирусных белков в этих клетках, наличием HBeAg и вирусной ДНК в сыворотке крови. Данные факты позволяют предположить, что инфицирование периферических мононуклеаров является обычным явлением во время ВГВ инфекции. Обнаружение инфицированных вирусом периферических мононуклеаров у HBsAgнегативных пациентов подтверждает гипотезу, что данные клетки могут служить резервуаром, поддерживающим персистенцию ВГВ. Используя технологии гибридизации insitu и ПЦР, было показано, что вирусная ДНК в мононуклеарах может определяться в течение 4 лет после спонтанного или связанного с лечением исчезновения HBsAg. Возможная патогенетическая роль инфицированных ВГВ мононуклеаров была недавно показана у пациентов, перенесших трансплантацию печени. После трансплантации печени применяли высокие дозы иммуноглобулина антиHBs. В результате произошла элиминация HBsAg из сыворотки и вирусной ДНК из печеночной ткани, однако периферические мононуклеары продолжали оставаться резервуаром для вирусной ДНК, что могло явиться причиной рецидивов ВГВ инфекции. Прямое сравнение мутантов вируса у одного и того же пациента с различным содержанием мутантных форм, определяемых в печени и мононуклеарах, показало, что после трансплантации печени рецидивирующая ВГВ инфекция характеризуется "смещением" штаммов вируса: если до трансплантации преобладали "печеночные" штаммы, то после трансплантации—штаммы периферических мононуклеаров. Данные факты демонстрируют прямую роль инфицированных мононуклеаров в развитии рецидивирующей ВГВ инфекции и селекции мутантных штаммов вируса у пациентов, перенесших трансплантацию печени.