Растворы естественных коллоидов
Растворы естественных коллоидов, к которым относятся препараты альбумина и плазмы крови, получают из донорской крови в результате специальной обработки. Основные эффекты естественных коллоидов обусловлены наличием в них человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) [39, 203, 204]. Препараты плазмы крови рассматриваются нами в разделе IV, посвященном трансфузиологии.
ЧСА синтезируется в печени в виде предшественника – преальбумина. За сутки в организме взрослого человека образуется 10-15 г альбумина, что составляет приблизительно половину всех веществ, которые синтезируются в печени. Образование альбумина снижается при длительно развивающейся недостаточности функции печени: при гепатитах, циррозах, при почечной недостаточности и др.
Скорость катаболизма альбумина значительно повышается при многих острых патологических состояниях, при развитии метаболического ацидоза, в результате чего уровень альбумина в крови снижается. При нормальном состоянии организма среднее время жизни молекулы альбумина составляет примерно 27 дней. За это время молекула ЧСА 15000 раз обходит кровеносную систему и примерно 15 раз выходит за пределы сосудов [39]. В условиях патологии сроки циркуляции альбумина в сосудистом русле сокращаются до 3-5 дней.
Одной из главных функций альбумина является обратимое связывание и перенос в организме различных веществ: гормонов, свободных радикалов, медиаторов воспаления, токсинов и в том числе лекарств. Транспортная функция альбумина в организме зависит от его количества, наличия на нём свободных участков связывания и от способности молекулы альбумина обеспечить условия транспортировки.
Связывающие свойства ЧСА обеспечиваются определёнными участками альбуминовой глобулы, так называемыми “центрами связывания”. Что обусловливает локальные свойства молекулы ЧСА. Связывающие центры изначально сформированы, но могут и приспосабливаться к лиганду вследствие гибкости глобулы. Связывание может быть прочным и необратимым - так присоединяются углеводы, альдегиды, оксид азота. Наиболее распространено обратимое присоединение, при котором лиганд – низкомолекулярное вещество, находится связанным некоторое время (менее 1 сек), затем покидает центр, диссоциирует, и снова связывается уже, возможно, другой молекулой альбумина. Обратимо связываются жирные кислоты, билирубин, гормоны, ионы металлов, многие лекарственные препараты. Одна молекула ЧСА может одновременно связывать до десяти и более молекул лигандов.
В настоящее время авторитетные исследователи считают, что обратимое связывание и транспорт низкомолекулярных веществ (лигандов), как образующихся в организме, так и поступающих извне, – главная функция альбумина [39]. Соединение альбумина с лигандами способно изменять свойства последних. Токсины теряют свою токсичность после связывания с альбумином. Образование комплекса “альбумин-токсин” препятствует началу процесса интоксикации. ЧСА действует как буфер токсичных молекул: он связывает их, не давая проникать в интерстициальное пространство. Это особенно важно при таких состояниях как сепсис и септический шок, когда ослаблены функции печени и почек.
Билирубин, занимая альбуминовые центры, может заметно снижать способность альбумина связывать лекарственные препараты и концентрация лекарственных веществ в плазме может существенно возрасти [39].
Поддержание коллоидно-онкотического давления - вторая наиважнейшая функция альбумина. Человеческий сывороточный альбумин обеспечивает 70-80% коллоидно-онкотического давления плазмы крови, оставшаяся часть КОД определяется глобулиновой фракцией. Альбумин связывает около 80% воды, удерживаемой в кровеносном русле всеми высокомолекулярными соединениями крови. Один грамм альбумина связывает 18 мл воды.
Альбумин активный участник ионного гомеостаза организма, поддержания кислотно-основного состояния (КОС). Водной молекуле альбумина имеется около 185 активных ионизированных групп, что составляет суммарно около половины величины концентрации всех неорганических ионов.
Искусственные коллоиды не имеют ионизированных групп и в этом смысле не могут заменить альбумин. Изоэлектрическая точка ЧСА находится при рН 4,8. Поэтому при физиологических значениях рН молекула альбумина в целом заряжена отрицательно. Рассчитанный теоретический заряд равен примерно –15. Этот заряд распределён по глобуле неравномерно, отдельные аминокислотные остатки могут быть заряжены положительно [39].
Альбумин обладает прямым ингибиторным действием на клеточную агрегацию, что улучшает процессы микроциркуляции и системной гемодинамики.
Он снижает агрегацию тромбоцитов (антитромбический эффект), улучшает клеточную энергетику через регуляцию пируватдегидрогеназы в астроцитах, связывает свободный Ca2+, связывает катионы Fe.
Альбумин является компонентом антиоксидантной системы организма. При интоксикациях, сепсисе, гипоперфузионных повреждениях освобождение свободных радикалов является причиной как прямых, так и непрямых тканевых повреждений. Альбумин взаимодействует со свободными радикалами, сокращает пероксидацию липидов, участвует в свободнорадикальных реакциях, либо изменяя пути генерации радикалов, либо “убирая” их [48, 90]. Элиминация радикалов пероксида уменьшает повреждения ДНК, липидов и протеинов свободными радикалами Применение альбумина как “мусорщика” свободных радикалов представляет новую область его терапевтического воздействия [39, 48, 113].
Альбумин является ингибитором протеаз, которые косвенно способствуют повреждению тканей, и сам выступает их субстратом. В тоже время при многих состояниях, сопровождающихся метаболическим ацидозом, высвобождающиеся протеазы повреждающим образом воздействуют на альбуминовую глобулу и увеличивают уровень биологически активных олигопептидов.
Альбумин можно считать универсальной буферной системой организма.
Большинство критических состояний сопровождается снижением уровня альбумина в крови. Низкий уровень альбумина при неотложных и критических состояниях является неблагоприятным прогностическим фактором. Важно при этом не только его количество, но и качество альбуминовых молекул [39]. Уровень ЧСА у реанимационных больных имеет значение для прогноза течения заболевания. Некоторые авторы отмечают связь между низким уровнем альбумина в плазме крови и уровнем смертности при различных заболеваниях. Концентрация альбумина через 24 часа после госпитализации может использоваться для прогнозирования исхода. Уровень альбумина у выживших пациентов относительно больше, и концентрация его со временем нарастает [48].
Характеристика используемых препаратов
Альбумин –5%, 10%, 20%, 25% препарат человеческого сывороточного альбумина (ЧСА), растворённый в физиологическом растворе, который имеет СММ ~ 69.000 Д, осмолярность 5% раствора 310 мосм/л, pH 6,5-7,0; содержание основных электролитов: Na+ 140-160 ммоль/л, Cl- 140-160 ммоль/л [48]. Период его полувыведения составляет 12-24 часа.
Волемический коэффициент пропорционален концентрации раствора: ВК 5% р-ра - 0,8 - 1,0; ВК 25% р-ра - 4,0. Длительность волемического эффекта (ВЭ) до 12-24 часов. КОД 5%, 10%, 20% растворов альбумина составляет соответственно 20, 40 и 80 мм рт. ст. У 25% раствора альбумина КОД 100-120 мм рт. ст. [48].
При введении одного грамма препарата связывается 18 мл воды. После введения 100 мл 20% раствора альбумина объём циркулирующей плазмы увеличивается на 360 мл в течение 30-60 минут, за счёт того, что 260 мл воды привлечённой из интерстиция связываются с альбумином. При имеющемся дефиците внутриклеточной жидкости такое введение концентрированного раствора альбумина может привести к ещё большей дегидратации.
Вследствие отрицательного заряда эндотелиальной стенки неповреждённый эндотелий относительно непроницаем для альбумина. В норме транскапиллярная проницаемость для альбумина составляет 5% в течение 1-го часа. При тяжелом шоке и у больных с сепсисом она может увеличиваться до 15-20% [48, 138], что в силу его гидрофильных свойств может усилить интерстициальный отёк. Несмотря на это в европейских странах и в России многие клиницисты используют РЧА в качестве стартового раствора у детей при шоках, дегидратациях, токсикозах и некоторых других критических состояниях [31, 138, 181].
Несмотря на то, что растворы альбумина могут эффективно восстанавливать внутрисосудистый объём при гиповолемии, клинические показания к его применению в условиях генерализованного повреждения эндотелия носят противоречивый характер. В этих случаях необходимо рассмотреть использование других высокомолекулярных плазмозамещающих препаратов.
Возмещение дефицита циркулирующей плазмы большими объёмами коллоидных и кристаллоидных растворов может привести к снижению концентрации альбумина и вызвать рост эффективной концентрации лекарственных препаратов в плазме.
В то же время альбумин оказывает положительный эффект на фармакокинетику лекарственных средств. Многие лекарственные вещества, попадая в кровеносное русло, подвергаются немедленному катаболизму и не успевают достичь “больного” органа и оказать должное фармакологическое действие. При связывании с альбумином они становятся “скрытыми” от действия ферментов и других инактивирующих факторов, что позволяет им в активном виде достигать больного органа.
Современная технология изготовления альбумина не предусматривает контроля количества свободных центров, необходимых для связывания лигандов. В тоже время высвобождающиеся после введения экзогенные лиганды могут оказывать своё неспецифическое и неконтролируемое действие на организм больного, находящегося в критическом состоянии
Имеются данные контролируемых рандомизированных исследований о том, что применение альбумина увеличивает продолжительность ИВЛ, снижает сократительную функцию левого желудочка у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Поэтому некоторые авторы рекомендуют ограничивать использование альбумина в лечении больных с гиповолемией и гипопротеинемией, поскольку альбумин не только не уменьшает летальность, но напротив увеличивает её [205]. В то же время другие литературные источники свидетельствуют об отсутствии достоверных различий по тяжести состояния и смертности у больных в критическом состоянии с гипоальбуминемией получающих альбумин (1-я группа), растворы коллоидов (2-я группа) и не получающих никаких коллоидов (3-я группа) [48].
Достоинстваальбумина:
· Является истинным детоксикантом (синтетические коллоиды не имеют ионизирующих групп и не могут сравниться с ним по части связывающей способности и выполнения транспортной функции) [39].
· Положительно влияет на нарушенную ССК (обладает антикоагуляционным действием: ингибирует агрегацию тромбоцитов и фактор Хагемана, содержит антитромбин III).
· Содержит комплекс антиоксидантов (нейтрализует свободные радикалы, элиминирует радикалы пероксида, уменьшает повреждения ДНК, липидов и протеинов свободными радикалами) [39, 48, 90].
Недостатки альбумина[228]:
· Высокая стоимость (дороже в сравнении с растворами синтетических коллоидов).
· Потенциальная опасность инфицирования ВИЧ, вирусными гепатитами [147]. Однако до настоящего времени не зарегистрированы случаи передачи вирусов через альбумин [205].
· Возможность развития иммунных реакций.
Показанияк применениюальбумина[113, 115, 181, 228]:
· Общие показания к назначению коллоидов. Препарат выбора, когда использование синтетических коллоидов не желательно или противопоказано.
· Тяжёлаягипопротеинемия(у взрослых пациентов снижение уровня общего белка < 35 г/л, у детей – ниже возрастной нормы) [100, 115, 228].
· Тяжёлаягипоальбуминемия(у взрослых пациентов снижение альбумина в плазме < 20 г/л, у детей < 35 г/л [39, 181, 228].
· Снижение КОД < 12 мм рт. ст. [39, 228]
· Токсико-септическое состояние(для поддержания связывания и транспорта необходимых лигандов (лекарственных веществ, гормонов, оксида азота и т.д.)[39, 113].
· Гнойный менингит, сепсис, инфекционно-токсический и гиповолемический шок у детей в возрасте < 1-2 лет при объёме инфузии более 40 мл/кг [138].
· Тяжелые поражения печени (ОпечН, вирусные гепатиты, цирроз печени, гипербилирубинемия) [48, 72].
· Нефротический синдром(периферические отёки, ОЛ) [190].
Противопоказания к применениюальбумина:
· Общие противопоказания к назначению коллоидов.
· Нежелательная сенсибилизация.
Альбумина5% раствор назначается из расчета 10-20 мл/кг/сут, 10% раствор — 5-10 мл/кг/сут, 20% раствор — 3-6 мл/кг/сут.
Плазбумин-20 – производится фирмой “Байер”, по своему составу и физико-химическим характеристикам соответствует российскому 20% раствору альбумина, но с более высокой степенью очистки.
При в/в введении 50 мл плазбумина-20 у нормально или гипергидратированного пациента привлекается 150 мл жидкости из внесосудистых тканей в систему кровообращения в течение 15 минут.
Достоинствапрепарата в сравнении с российским аналогом [48, 147]:
· Не содержит консервантов.
· Не вызывает анафилактических и анафилактоидных реакций.
· Максимально снижен риск заражения ВИЧ и вирусными гепатитами (не зарегистрировано ни одного подтверждённого случая передачи вирусов за последние 20 лет).
· Отсутствие примесей (канцеро-эмбрионального антигена, плацентарной щелочной фосфатазы, альфа-фетопротеина).
· Отсутствие алюминия (алюминий, связываясь в нервных клетках, вызывает необратимое слабоумие).
Недостатки:
· Высокая стоимость.
· Может возникнуть острый гемолиз и ОПН при применении в большом количестве раствора, в котором в качестве растворителя использована стерильная вода, а не физиологический раствор.
Сравнительная характеристика растворов естественных коллоидов представлена в таблице .
Таблица .