Таким образом, именно набор регуляторных пептидов, а не индивидуальные цитокины определяют окончательный ответ клетки-мишени.
ДЕЙСТВИЕ НА КЛЕТКИ – МИШЕНИ
1. Цитокиновая регуляция функции клеток – мишеней осуществляется по аутокринному, паракринному или эндокринному механизму. Некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.) могут обладать всеми тремя механизмами действия.
2. Ответ клетки на цитокин зависит от нескольких факторов:
· типа клеток;
· локальной концентрации цитокина;
· присутствия других медиаторных молекул;
· исходной функциональной активности клетки-мишени.
Экспрессия рецепторов к цитокинам на неактивированных клетках ограничена. При активации клеток-мишеней она усиливается. Поэтому действие одного и того же цитокина на один и тот же тип клеток может быть неоднозначным. В целом, цитокины образуются активированными клетками для оказания влияния на предварительно активированные клетки.
В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на две группы: провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα)и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФРβ).
Каскад провоспалительных цитокинов
Повышение концентрации провоспалительных цитокинов в крови приводит к активации различных систем организма и началу острофазового ответа, который характеризуется лихорадкой, похуданием, снижением аппетита, лейкоцитозом, появлением острофазовых белков в сыворотке крови, активацией гипофиз-адреналовой системы, активацией системы свертывания крови, болевым синдромом и нарушением функционирования органов.
ЦИТОКИНЫ И РЕГЕНЕРАЦИЯ
· В процессе регенерации важная роль принадлежит клеткам моноцитарно / макрофагальной системы. Хемоаттрактантами для моноцитов в очаге воспаления служат PDGF и TGFβ, высвобождаемые из тромбоцитов. Под влиянием этих цитокинов уже через 24 часа начинается накопление в очаге повреждения моноцитов, пик содержания которых в ране приходится на 48 часов.
· В рекрутировании моноцитов активная роль принадлежит и хемокину MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1), который под влиянием PDGF активно синтезируется окружающими клетками и является постоянным стимулом для инфильтрации поврежденных тканей моноцитами.
· Накапливающиеся в ране моноциты активно дифференцируются в макрофаги. Активированные макрофаги, в свою очередь, также вырабатывают цитокины, среди которых TGFβ, FGF, VEGF, MCP-1, что обусловливает ангиогенез, откладывание коллагена и белков внеклеточного матрикса. Так, например, фактор роста фибробластов (FGF) вызывает реэпителизацию, а также миграцию, деление и дифференцировку фибробластов. Наряду с этим он стимулирует ангиогенез, что в конечном итоге приводит к заживлению раны.
· PDGF обладает митогенной активностью к гладкомышечным клеткам, стимулирует выработку клетками моноцитарно / макрофагального ряда других ростовых факторов (TGFβ), является хемокином для лейкоцитов и фибробластов и стимулирует деление последних.
· Особая роль в регуляции регенерации принадлежит TGFβ, представляющему собой не один фактор, а скорее – семейство родственных пептидов с множественными эффектами на общие процессы регуляции роста, заживления ран и морфогенеза. Способность к продукции TGFβ обнаружена у многих типов клеток, в том числе у тромбоцитов, Т- и В-лимфоцитов и моноцитов. TGFβ образуется как неактивный пептид, связанный с пропептидом. Для активации TGFβ требуется либо протеолитическое расщепление, либо действие кислого рН в ране. Рецепторы к TGFβ выявляются практически на любых клетках.
· TGFβ – основной цитокин, контролирующий заживление ран. Он оказывает мощную стимуляцию на рост клеток мезенхимального происхождения и в то же время тормозит пролиферацию эпителиальных клеток, эндотелиоцитов и гемопоэтических клеток. Его влияние на пролиферацию фибробластов зависит от концентрации и наличия других ростовых факторов. В низких концентрациях TGFβ стимулирует деление фибробластов; в высоких концентрациях – усиливает их дифференцировку с повышением продукции внеклеточного матрикса.
· TGFβ регулирует экспрессию β-интегрновых рецепторов, определяя взаимодействие клеток с компонентами внеклеточного матрикса.
· TGFβ ингибирует многие функции лимфоцитов: пролиферацию Т-клеток, созревание CD 8+ - Т-лимфоцитов, ингибируют активность макрофагов, угнетает выработку провоспалительных цитокинов, а также ИЛ-2, ИЛ-4 и γ-ИФН.
· Наряду с усилением синтеза цитокинов в ране наблюдается снижение синтеза белка р53, угнетающего клеточное деление. На заключительном этапе заживления раны синтез цитокинов прекращается, а синтез белка р53 снова усиливается.