Современные подходы к антибактериальной терапии А-стрептококкового тонзиллита
Институт ревматологии (дир. - акад. РАМН В.А. Насонова) РАМН, Москва
Острый тонзиллит (ангина) характеризуется острым воспалением одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца (чаще - небных миндалин) и принадлежит к числу широко распространенных инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.
Наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита является b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки группы С и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского-Плаута-Венсана), крайне редко - микоплазмы и хламидии [1].
Сохраняющаяся высокая частота заболевания, быстрое распространение инфекции (особенно в организованных коллективах с пребыванием людей в стесненных условиях), преимущественное поражение детей в возрасте 5-15 лет и молодых лиц, большие трудопотери, влекущие за собой экономический ущерб, возможность развития серьезных осложнений - это далеко не полный перечень причин, свидетельствующих о том, что проблема БГСА-тонзиллита по-прежнему является актуальной как во врачебном, так и в общемедицинском плане.
Таблица 1. Дозы и режим введения антибиотиков при остром БГСА-тонзиллите [19]
| Антибиотик | Суточная доза | Связь с приемом пищи | Длительность лечения (дни) | |
| Взрослые | Дети | |||
| Препараты выбора | ||||
| b-лактамы | ||||
| Пенициллины | ||||
| амоксициллин | 1,5 г в 3 приема | 0,375 в 3 приема (<25 кг); 750 мг в 3 приема (>25 кг) | Независимо | |
| феноксиметилпенициллин* | 1,5 г в 3 приема | 0,375 г в 2 приема (<25 кг) 750 мг в 2 приема (>25 кг) | За 1 ч до еды | |
| бензатинпенициллин** | 2,4 млн ЕД внутримышечно | 600 тыс. ЕД внутримышечно (<25 кг) 1,2 млн ЕД внутримышечно (>25 кг); | - | однократно |
| Цефалоспорины | ||||
| цефадроксил | 1г в 2 приема | 30 мг/кг в 1 прием | Независимо | |
| При непереносимости b-лактамных антибиотиков | ||||
| Макролиды | ||||
| эритромицин*** | 1,5 г в 3 приема | 40 мг/кг в 3 приема | За 1 ч до еды | |
| азитромицин | 0,5 г - 1-й день, затем 0,25 г в 1 прием | 12 мг/кг в 1 прием | За 1 ч до еды | |
| спирамицин | 6 млн ЕД в 2 приема | 3 млн ЕД в 2 приема | независимо | |
| кларитромицин | 0,5 г в 2 приема | 15 мг/кг в 2 приема | независимо | |
| рокситромицин | 0,3 г в 2 приема | 5 мг/кг в 2 приема | За 15 мин до еды | |
| мидекамицин | 1,2 г в 3 приема | 50 мг/кг в 2 приема | до еды | |
| При непереносимости макролидов и b-лактамных антибиотиков | ||||
| Линкозамины | ||||
| линкомицин | 1,5 г в 3 приема | 30 мг/кг в 3 приема | За 1-2 ч до еды, запивать большим количеством воды | |
| клиндамицин | 0,6 г в 4 приема | 20 мг/кг в 3 приема | ||
| Примечание. * - рекомендуется преимущественно для лечения детей, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии; ** - целесообразно назначать при: а) сомнительной комплаентности (исполнительности) пациента в отношении перорального приема антибиотиков; б) наличии ревматической лихорадки в анамнезе у больного или ближайших родственников; в) неблагоприятных социально-бытовых условиях; г) вспышках А-стрептококковой инфекции в детских дошкольных учреждениях, школах, интернатах, училищах, воинских частях и т.п.; *** - для эритромицина характерно наиболее частое (по сравнению с другими макролидами) развитие побочных реакций, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. |
Таблица 2. Антибактериальная терапия рецидивирующего БГСА-тонзиллита [19]
| Антибиотик | Суточная доза | Связь с приемом пищи | Длительность лечения (дни) | |
| Взрослые | Дети | |||
| Амоксициллин/клавуланат | 1,875 г в 3 приема | 40 мг/кг в 3 приема | Независимо | |
| Цефуроксим-аксетил | 0,5 г в 2 приема | 20 мг/кг в 2 приема | Сразу после еды | |
| Клиндамицин | 0,6 г в 4 приема | 20 мг/кг в 3 приема | Запивать большим количеством воды | |
| Линкомицин | 1,5 г в 3 приема | 30 мг/кг в 3 приема | За 1-2 ч до еды |
Клиническая картина. Инкубационный период при остром стрептококковом тонзиллите составляет от нескольких часов до 2-4 дней. Характерно острое начало с повышением температуры тела до 37,5-390С, познабливание или озноб, головная боль, общее недомогание, боль в горле, усиливающаяся при глотании, нередки артралгии и миалгии. У детей могут быть тошнота, рвота, боли в животе. Развернутая клиническая картина наблюдается, как правило, на 2-е сутки с момента начала заболевания, когда общие симптомы достигают максимальной выраженности.
При осмотре выявляется покраснение небных дужек, язычка, задней стенки глотки. Миндалины гиперемированы, отечны, часто - с гнойным налетом желтовато-белого цвета. Налет рыхлый, пористый, легко удаляется шпателем с поверхности миндалин без кровоточащего дефекта. У всех больных отмечается уплотнение, увеличение и болезненность при пальпации шейных лимфатических узлов на уровне угла нижней челюсти (регионарный лимфаденит). В анализах крови - умеренный лейкоцитоз (9-12.109/л), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ (иногда - до 40-50 мм/ч), появление С-реактивного белка.
Длительность периода разгара (без лечения) составляет примерно 5-7 дней. В дальнейшем при отсутствии осложнений основные клинические проявления болезни (лихорадка, симптомы интоксикации, воспалительные изменения в миндалинах) быстро исчезают, нормализуется картина периферической крови. Симптомы регионарного лимфаденита могут сохраняться до 10-12 дней.
Диагноз БГСА-тонзиллита подтверждается микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. При соблюдении правил техники забора образца чувствительность метода достигает 90%, а специфичность - 95-99% [2]. Популярные за рубежом методы экспресс-диагностики А-стрептококкового антигена в мазках из зева дают возможность получения ответа через 15-20 мин. В то же время следует подчеркнуть, что культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от А-стрептококкового носительства, а современным экспресс-тестам, несмотря на их высокую специфичность (95-100%), свойственна сравнительно низкая чувствительность (60-80%), т.е. отрицательный результат быстрой диагностики не исключает стрептококковую этиологию заболевания [3].
Дифференциальная диагностика острого БГСА-тонзиллита, основанная только на клинических признаках, нередко представляет собой достаточно трудную задачу даже для опытных врачей. Однако необходимо отметить, что наличие респираторных симптомов (кашель, ринит, охриплость голоса и др.), а также сопутствующие конъюнктивит, стоматит или диарея указывают на вирусную этиологию острого тонзиллита. В отличие от скарлатины для острого БГСА-тонзиллита не характерны какие-либо высыпания на коже и слизистых. При локализованной дифтерии ротоглотки налет с миндалин снимается с трудом, не растирается на предметном стекле, не растворяется в воде, а медленно оседает на дно сосуда; после удаления налета отмечается кровоточивость подлежащих тканей. Ангинозная форма инфекционного мононуклеоза, как правило, начинается с распространенного поражения лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных, абдоминальных, паховых), симптоматика тонзиллита развивается на 3-5-й день болезни, при исследовании периферической крови выявляется лейкоцитоз с преобладанием мононуклеаров (до 60-80%). Ангина Симановского-Плаута-Венсана характеризуется слабо выраженными признаками общей интоксикации и явлениями одностороннего язвенно-некротического тонзиллита, при этом возможно распространение некротического процесса на мягкое и твердое небо, десны, заднюю стенку глотки и гортань.
Поскольку БГСА-тонзиллит по своей сути является самокупирующимся заболеванием и может заканчиваться полным выздоровлением (даже при отсутствии лечения) без каких-либо осложнений, у некоторых врачей по-прежнему существуют сомнения в отношении тщательности курации таких больных и целесообразности назначения им антибиотиков. Подобный подход представляется ни в коей мере не оправданным и может привести к весьма печальным последствиям для больного.
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что в конце XX столетия произошли существенные изменения в эпидемиологии БГСА-инфекций верхних дыхательных путей и, что особенно важно, их осложнений, обусловленных “возрождением” высоковирулентных А-стрептококковых штаммов, относящихся к серотипам М-1, М-3, М-5 и М-18 [4, 5]. Последнее обстоятельство послужило одним из побудительных моментов того, что в середине 1980-х годов в США, стране, имевшей наиболее благополучные медико-статистические показатели, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ), сначала среди солдат - новобранцев на военной базе в Сан-Диего (Калифорния) [6], а чуть позже - среди детей в континентальных штатах (Юта, Огайо, Пенсильвания) [7-9]. Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток в которых превышал средний по стране (т.е. отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что диагноз ОРЛ в большинстве случаев был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин данной вспышки далеко не последнюю роль сыграл и так называемый врачебный фактор. Как справедливо отметил G.H.Stollerman [10], молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали о профилактическом значении пенициллина и часто вообще не знали, что при тонзиллитах нужно применять антибиотики.
В конце 1980-х - начале 1990-х годов из США и ряда стран Западной Европы стали поступать сообщения о чрезвычайно тяжелой инвазивной А-стрептококковой инфекции, протекающей с гипотензией, коагулопатией и полиорганной недостаточностью. Для обозначения этого состояния был предложен термин “стрептококковый токсический шокоподобный синдром” (streptococcal toxic shock-like syndrome), по аналогии со стафилококковым токсическим шоком. И хотя основными “входными воротами” для этой угрожающей жизни БГСА-инфекции служили кожа и мягкие ткани, в 10-20% случаев заболевание ассоциировалось с первичным очагом, локализующимся в лимфоидных структурах носоглотки [11, 12, 13]. Более того, при анализе инвазивных БГСА-инфекций в США в 1985-1992 гг. установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ и синдромом токсического шока стрептококкового генеза были очень схожими как по времени, так и по амплитуде [14].
На сегодняшний день истинные причины упомянутого “возрождения” высоковирулентной БГСА-инфекции остаются полностью не раскрытыми. В связи с этим точный диагноз и обязательная рациональная антибиотикотерапия БГСА-тонзиллита (в том числе - его малосимптомных форм) стали играть еще более важную роль как в контроле за распространением этих инфекций, так и в профилактике осложнений [15].
Лечение. Несмотря на то, что БГСА по-прежнему сохраняет практически полную чувствительность к b-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 25-30% и даже достигает 38%. Одной из возможных причин этого может быть гидролиз пенициллина специфическими ферментами - b-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами - копатогенами (золотистый стафилококк, гемофильная палочка и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин, особенно при наличии хронических воспалительных процессов в последних [16, 17, 18].
Как видно из табл. 1, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита. На сегодняшний день оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно). При сомнительной комплаентности (исполнительности) больного, а также в определенных клинико-эпидемиологических ситуациях целесообразно назначение однократной инъекции бензатинпенициллина.
Применение феноксиметилпенициллина представляется целесообразным ограничить только у младшего детского контингента больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках. Более того, высокая частота неудач применения данной лекарственной формы у подростков и взрослых практически скомпрометировала феноксиметилпенициллин в глазах подростковых врачей и терапевтов.
Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А-стрептококковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.
При непереносимости b-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью преимуществами этих препаратов являются: способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошая переносимость. Применение эритромицина - первого представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто (по сравнению с другими макролидами) вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.
Следует отметить, что в последние годы из Японии и ряда стран Европы все чаще поступают сообщения о нарастании резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам [20].На примере Финляндии было показано, что эта резистентность является управляемым процессом, т.е. широкая разъяснительная кампания среди врачей в этой стране привела к двукратному снижению потребления макролидов и как следствие двукратному уменьшению частоты БГСА-штаммов, устойчивых к упомянутым антибиотикам [21]. В то же время в России резистентность БГСА к макролидам составляет 13-17% [22], и этот факт, несомненно, заслуживает самого серьезного внимания.
Антибиотики - линкозамины (линкомицин, клиндамицин) назначают при БГСА-тонзиллите только при непереносимости как b-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны Streptococcus viridans, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, среди которых имеется достаточное число больных с ревматическими пороками сердца, линкозамины рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.
При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим аксетил), а при непереносимости b-лактамных антибиотиков - линкозаминами (табл. 2). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.
Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателях эффективности терапии.
| Том 3/N 4/2001 | ОБЗОРЫ |