Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени
Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени
Министерство здравоохранения Российской Федерации
УТВЕРЖДАЮ
Заместитель министра
здравоохранения РФ
Хальфин Р.А.
« »___________2003 г.
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Методическое пособие
для врачей, руководителей органов управления здравоохранением
и лечебно-профилактических учреждений
Под редакцией Главного гастроэнтеролога МЗ РФ академика РАМН В.Т. Ивашкина и академика РАМН Н.Д.Ющука
Авторский коллектив:
А.О. Буеверов, С.В. Готье, А.К. Ерамишанцев, К.В. Жданов, В.Т. Ивашкин, Ю.В. Лобзин, М.В. Маевская, И.Г. Никитин, А.В. Чжао
Москва - 2003
Авторский коллектив
Буеверов Алексей Олегович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологических исследований при кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (Москва)
Готье Сергей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения трансплатации печени НЦХ РАМН (Москва)
Ерамишанцев Александр Константинович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения портальной гипертензии НЦХ РАМН (Москва)
Жданов Константин Валерьевич - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ВМА (Санкт-Петербург)
Ивашкин Владимир Трофимович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, директор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова, главный гастроэнтеролог МЗ РФ (Москва)
Лобзин Юрий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, лен-корреспондент РАМН, заместитель начальника Военно-медицинской академии, заведующий кафедрой инфекционных болезней ВМА (Санкт-Петербург)
Маевская Марина Викторовна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова (Москва)
Никитин Игорь Геннадьевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №2 РГМУ им. Н.И. Пирогова (Москва)
Чжао Алексей Владимирович – доктор медицинских наук, директор центра трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского (Москва)
Ющук Николай Дмитриевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, ректор МГМСУ им. Н.А. Семашко, заведующий кафедрой инфекционных болезней (Москва)
Содержание
1. Введение
2. Этиологическая структура диффузных заболеваний печени
Вирусные гепатиты
Аутоиммунные заболевания печени
Алкогольная болезнь печени
Генетически детерминированные заболевания печени
1. Естественное течение диффузных заболеваний печени
Вирусные гепатиты
Аутоиммунные заболевания печени
Генетически детерминированные заболевания печени
1. Этапная диагностика диффузных заболеваний печени
Поликлиника
Стационар
Гепатологический центр
1. Лечение и наблюдение
Вирусные гепатиты
Аутоиммунные заболевания печени
Генетически детерминированные заболевания печени
1. Портальная гипертензия
2. Трансплантация печени
3. Заключение
ВВЕДЕНИЕ
Представленное вниманию российских коллег методическое руководство посвящено одному из самых актуальных разделов внутренней медицины – заболеваниям печени. В последнее время в этой области медицинских знаний произошли поистине эпохальные события: выделен и охарактеризован вирус гепатита С (HCV), вызывающий большую часть хронических диффузных заболеваний печени, прослежена и подтверждена его тесная эпидемиологическая связь с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы; значительно расширились наши представления о патогенетических основах фиброгенеза; практически полностью расшифрованы механизмы возникновения и развития ряда генетически детерминированных заболеваний печени.
Значительных успехов гепатология как отраслевая часть медицины достигла и в клинической фармакологии ряда хронических диффузных заболеваний печени: появились принципиально новые подходы к лечению острых и хронических вирусных гепатитов, алкогольной болезни печени, ряда наследственных заболеваний.
Данное практическое руководство основано прежде всего на мировом опыте практической гепатологии, а так же ряда ведущих гепатологических клиник России; руководство включает в себя ряд разделов, посвященных вопросам диагностики, естественному течению, терапии диффузных заболеваний печени.
Целью настоящего руководства явилась настоятельная потребность выработки единых стратегических и тактических вопросов, касающихся адекватной диагностики, тактики ведения и вопросов рациональной фармакотерапии, основанных на доказательной медицине. Кроме того, еще одной несомненной задачей настоящего руководства была необходимость показать, что только совместная работа врачей различных специальностей - инфекционистов, гастроэнтерологов, хирургов, трансплантологов позволит осуществлять преемственность диагностики, адекватной тактики ведения и лечения пациентов с диффузными заболеваниями печени.
Настоящее пособие предназначено для врачей-инфекционистов, гастроэнтерологов, хирургов, руководителей органов здравоохранения.
Алкогольная болезнь печени
Алкоголь – один из важнейших факторов поражения печени. Среди всех форм хронических диффузных заболеваний печени на долю алкогольной болезни печени (АБП) приходится приблизительно 24%. Однако следует учитывать также значительное количество смешанных алкогольно-вирусных поражений (3% - алкоголь + HBV, 14% - алкоголь + HCV) и возможность комбинации токсического действия алкоголя и этиологических факторов неалкогольного стеатогепатита (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия). Нельзя игнорировать и тот факт, что большинство больных АБП попадает в поле зрения врача при развитии тяжелых форм поражения печени – цирроза и острого алкогольного гепатита ввиду того, что более ранние стадии нередко не имеют ярких клинических проявлений.
Выделяют следующие формы АБП.
1. Алкогольный стеатоз (жировой гепатоз).
2. Острый алкогольный гепатит (стеатогепатит).
3. Хронический алкогольный гепатит (стеатогепатит).
4. Алкогольный цирроз печени.
Следует отметить, что у большинства больных перечисленные формы одновременно представляют собой стадии болезни: стеатоз ® хронический гепатит/атаки острого гепатита ® цирроз. Вместе с тем у ряда пациентов фиброзные изменения ткани печени с последующей цирротической трансформацией на фоне продолжающегося злоупотребления алкоголем прогрессируют в отсутствие выраженного воспаления, что дало основание некоторым авторам выделить стадию алкогольного фиброза. По нашему мнению, включение данной формы в клиническую классификацию нецелесообразно, так как фиброз представляет собой сугубо гистологический феномен, не имеющий характерных клинико-биохимических проявлений. Острый алкогольный гепатит может развиваться также на фоне сформировавшегося цирроза, значительно отягощая течение и ускоряя прогрессирование последнего.
Генетически детерминированные заболевания печени
Болезнь Вильсона–Коновалова представляет собой редко встречающееся заболевание обмена меди, наследуемое по аутосомно–рецессивному типу. Ген болезни Вильсона – Коновалова распространен во всем мире с приблизительной частотой 1:180, однако следует отметить, что наибольшая частота его выявления представлена в романо–германской популяции, где частота гомозиготных форм составляет более чем 1,5 на 30 000 новорожденных. Несмотря на то, что данное заболевание встречается значительно реже, чем, например, вирусные поражения печени, у всех пациентов до 30 лет с этиологически неясным поражением печени всегда требуется исключение болезни Вильсона–Коновалова, поскольку отсутствие правильной терапии ускорит развитие летального исхода.
Идиопатический гемохроматоз - наиболее часто встречающееся наследственно обусловленное заболевание печени. Частота гена идиопатического гемохроматоза по данным последних исследований составляет в среднем 6 – 7%, частота монозиготного носительства составляет в среднем 0,5% Заболевание наследуется по аутосомно–рецессивному признаку; манифестные формы поражения печени, ассоциированные с гемохроматозом, встречаются с частотой 1.8 – 2.0 на 1000 жителей. Выявление признаков диффузного поражения печени в любом возрасте так же требует проведения дифференциально-диагностического поиска, в круг которого входит и идиопатический гемохроматоз.
Дефицит α1–антитрипсина – наследственное заболевание, сопровождающееся развитием цирроза печени в сочетании с поражением легких в виде развития эмфиземы и симптомов дыхательной недостаточности. Ген, кодирующий α1–антитрипсин, локализован на 14-й хромосоме. При генетическом варианте PiMM (ингибитор протеаз) активность сывороточного α1–антитрипсина нормальная и составляет в среднем 25 – 55 мкмоль/л, при варианте PiZZ она снижена до 2,5 – 6,5 мкмоль/л, а при варианте Pi00 – не выявляется совсем. Только фенотип PiZZ достоверно связан с развитием заболевания печени, частота выявления подобной мутации в мире не превышает 1%, хотя следует отметить, что достоверно выше она в Скандинавии - до 1,8%.
Гепатит А
Инкубационный период: минимальный - 7 дней, максимальный - 50 дней, чаще от 15 до 30 дней. Начальный (преджелтушный период)обычно характеризуется гриппоподобным, реже диспепсическим или астеновегетативным вариантами клинических проявлений. Продолжительность начального периода 4 - 7 дней.Желтушный период проявляется желтушностью склер, слизистых оболочек ротоглотки, а затем кожи. Интенсивность желтухи нарастает быстро и в большинстве случаев уже в ближайшую неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все более темным, испражнения - бесцветными. С появлением желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и у значительной части больных исчезает, при этом дольше всего сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда - чувство тяжести в правом подреберье. Температура тела в желтушном периоде обычно нормальная. При обследовании больного можно выявить увеличение, уплотнение и пальпаторную чувствительность печени, положительный симптом Ортнера. У 15-50% больных в положении на правом боку пальпируется край селезенки. В крови повышено содержание общего билирубина, главным образом за счет прямого (связанного), резко нарастает активность аминотрансфераз, особенно аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), снижен протромбиновый индекс. Характерны гематологические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз, нормальная или замедленная СОЭ. При серологическом исследовании крови определяются анти-HAV IgM. При циклическом течении болезни за периодом разгара следует фаза реконвалесценции, когда улучшается общее состояние, ослабевают признаки нарушения пигментного обмена, наступает "пигментный криз". Уменьшается желтушность кожи и слизистых, светлеет моча, испражнения приобретают обычную окраску, появляется четкая тенденция к нормализации биохимических показателей и прежде всего билирубина и протромбина. Циклическое течение ГА наблюдается примерно в 90-95% случаев. В 5% и более инфекционный процесс приобретает волнообразный характер в виде одного или двух обострений (обычно в пределах 1-3 месяцев от начала болезни, иногда и позднее). При ГА, даже с затянувшейся фазой реконвалесценции, заболевание, как правило, заканчивается полным выздоровлением. Легкие формы ГА у взрослых отмечаются в 70-80%, среднетяжелые - в 20-30%, тяжелые - в 2-3% случаев. Летальные исходы наблюдаются очень редко.
Гепатит Е
Инкубационный период составляет от 20 до 65, чаще около 35 дней. В клинической картине преобладают признаки, характерные для ГА. Однако в начальном периоде лихорадочная реакция не выражена. Чаще беспокоят общая слабость, отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом подреберье и эпигастрии. Продолжительность начального периода составляет 5-6 дней. С появлением желтухи синдром общей интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. В неосложненных случаях желтушный период длится 2-3 недели. Особого внимания заслуживает ГЕ у женщин во второй половине беременности. Заболевание у них в 20-25% случаев может приобретать злокачественное течение по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и острой печеночной энцефалопатии. При этом нередко возникает ДВС-синдром, и характерен усиленный гемолиз, сопровождающийся гемоглобинурией, приводящей к острой почечной недостаточности. Тяжелое течение ГЕ часто сопровождается самопроизвольным прерыванием беременности, которое, как правило, сопровождается резким ухудшением состояния больных. Необходимо отметить, что даже при доношенной беременности из детей, родившихся живыми, более половины умирает в течение первого месяца жизни. Специфическим маркером ГЕ служит обнаружение в сыворотке крови антител класса IgM. Хронические формы заболевания и вирусоносительство не зарегистрированы.
Гепатит В
Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществляется иммуноопосредовано, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты.
Острый гепатит В. Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60 - 120 дней. Заболевание в 50-55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно. У 30-35% больных наблюдается артралгический вариант начального периода, особенностью которого является усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы. У 10-12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1-2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5-7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а иктеричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7-14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он может быть короче.Желтушный периодобычно продолжается 3-4 недели и характеризуется выраженностью и стойкостью клинических проявлений. Отмечаются более выраженная и продолжительная болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы. Гипербилирубинемия - более выраженная и стойкая, чем при ГА, особенно на 2-3 неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM. При тяжелом течении очень важны своевременное выявление и комплексная оценка признаков нарастания печеночной недостаточности и прогрессирования некротических процессов в печени. Особенно информативны выраженные изменения коагулограммы - удлинение времени рекальцификации и времени образования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепарину, снижение протромбинового индекса менее 50%, количества тромбоцитов – менее 100х109/л. Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности аминотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30-35-му дню болезни, при среднетяжелой - к 40-50-му, при тяжелой форме - 60-65-му дню.
При затяжных формах острого ГВ клинико-биохимические проявления разгара заболевания и особенно периода обратного его развития длительные - от 3 до 6 месяцев. Эти формы могут быть предстадией хронического гепатита. Установлено, что гематогенная циркуляция в стабильно высокой концентрации HBV ДНК более 3-х недель, HBeAg более 1 месяца, HBsAg более 3-х месяцев, анти-HBc IgM характеризует прогредиентное течение ГВ, а, соответственно, более 5 недель, 2-х и 6 месяцев прогнозирует вероятность хронизации. В связи с возможной хронизацией инфекционного процесса решение вопроса о выздоровлении после ГВ зависит от полноты и тщательности клинико-биохимического и серологического (вирусологического) обследования. Так, к моменту выписки из стационара клиническое выздоровление, нормализация биохимических показателей и исчезновение маркеров активной вирусной репликации наступает лишь у 75-90% реконвалесцентов. У остальных наблюдаются различные клинико-лабораторные изменения, выявление которых зависит от качества клинического обследования, набора применяемых лабораторных тестов и правильности их оценки. Среди постгепатитных синдромов нередко обнаруживается дискинезия желчевыводящих путей.
Особо следует остановиться на постгепатитном “носительстве" HBsAg. При циклическом течении острого ГВ длительность антигенемии, в основном, не превышает 3-6 месяцев. Длительное (более 3-х месяцев) обнаружение в крови HBsAg в стабильно высокой концентрации даже при отсутствии клинических признаков, цитолиза, маркеров активной вирусной репликации является косвенным критерием затяжного (прогредиентного) течения болезни, что может быть подтверждено гистологическими исследованиями печеночных биоптатов. Выявление HBsAg в стабильном титре на протяжении 6 месяцев и более от начала острого ГВ даже при нормальных клинико-лабораторных показателях свидетельствует о хронизации процесса. Необходимо помнить, что в отдельных случаях процесс элиминации HВsAg из организма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший. Однако HВsAg не должен определяться в сыворотке крови уже через 1 год после перенесенной острой HBV-инфекции. Данное обстоятельство является показанием для проведения пункционной биопсии печени с целью исключения хронического ГВ.
Хронический гепатит В. Хронический ГВ развивается у 3–6% пациентов, перенесших желтушную форму острого вирусного гепатита, однако, достаточно часто, в процессе обследования пациента с маркерами HBV–инфекции не удается выявить анамнестически и по данным медицинской документации указаний на факт развития острого процесса. По–видимому, истинная частота случаев развития хронического вирусного гепатита В после предполагаемого острого инцидента несколько выше. Заболевание чаще регистрируется среди лиц, имевших указания в анамнезе на факты переливания крови или ее компонентов, выполненные хирургические вмешательства и т. д., однако, иногда не удается четко выявить обстоятельства, с которыми гипотетически можно было бы связать развитие заболевания.
Хронический ГB нередко протекает бессимптомно, а его выявление зачастую связано с проведением обследований, не имеющих прямого отношения к целенаправленной диагностике заболевания (профилактические осмотры, диспансеризация, подготовительные исследования перед плановыми хирургическими вмешательствами). Наиболее частыми симптомами заболевания являются слабость, астенизация, диспепсия, которые зачастую длительное время не находят должной диагностической интерпретации. Приблизительно у 8 – 12% пациентов хронический вирусный гепатит B может протекать с внепеченочными проявлениями (васкулиты, артралгии, нейропатии, поражения почек и др.), что еще более затрудняет адекватную диагностику. Обычно заболевание диагностируется при выявлении в сыворотки крови HBsAg и повышенного уровня АлАт, после чего выявление HBV ДНК лишь подтверждает предположение о том, что определенный таким образом цитолиз связан именно с развитием хронического ГВ. Следует отметить, что естественное течение хронического ГВ определяется и профилем по HBeAg: выявление последнего свидетельствует об инфицировании «диким» вариантом HBV; отсутствие последнего, выявление aнти-HВe и HBV ДНК свидетельствуют об инфицировании «мутантным» вариантом. Анализ естественного течения заболевания показывает, что в отсутствие отягощающих факторов, хронический ГВ приблизительно у 30% инфицированных в течение 15 – 30 лет дает возможность развития цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. При наличии таких отягощающих факторов, как алкоголь, перегрузка железа, сопутствующие случаи лекарственных поражений печени, ко – или суперинфекция HDV, сроки развития цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы могут быть значительно короче и составлять менее 8 – 10 лет. С другой стороны, очевидно, существует часть пациентов, у которых на протяжении очень длительного промежутка времени определяется стабильно нормальный уровень аланиновой трансаминазы, HBV ДНК в сыворотке крови не выявляется обычными методами, а данные гистологического исследования печеночного биоптата не демонстрируют сколь бы–то ни было выраженной гистологической активности гепатита и фиброза, что, по–видимому, предполагает вполне благоприятное течение заболевания.
Гепатит D
Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HВV. Разной является и характеристика повреждающего действия. При ГD, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса. Это подтверждается более ранним появлением цитолитического синдрома и более коротким инкубационным периодом, близким по продолжительности к ГА. Однако, значимость иммунного ответа также важна в связи с щироким диапазоном вариантов течения HDV-инфекции - от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых.
Острый микст-гепатит В+D развивается при HBV/HDV-коинфекции. Инкубационный период при этом составляет 20-40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появлением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением селезенки, двухволновым течением болезни. Несколько чаще наблюдаются и фульминантные формы. В крови выявляют маркеры острой фазы: анти-HBc IgM и анти-HDV IgM. Для микст-гепатита В+D в основном характерна циклическая среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих больных. Соответственно, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой, что и при остром ГВ.
Клинически манифестный острый гепатит D (при HDV-суперинфекции) наблюдается намного реже, чем при коинфекции. Однако если данная форма имеет место, то часто отмечаются тяжелые и фульминантные формы заболевания с резко выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и, нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области правого подреберья, с повторными волнами обострения, иногда превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит лишь повышение активности аминотрансфераз без клинических проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-НDV IgM и/или HDV РНК).
Хронический гепатит D является основной формой болезни при HDV-суперинфекции и может протекать разнообразно - от клинически бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быстро прогрессирующим течением. Больные хроническим ГВ, протекающим бессимптомно, после суперинфекции HDV начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нарушения, снижение половой активности, беспричинное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия, которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Желтуха непостоянна. Известным отличием хронического ГD от ГВ является отсутствие внепеченочной репликации HDV. Основной особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность. При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаруживаются анти-HDV IgG. Репликативную фазу отражают РНК HDV в ПЦР или косвенно - наличие анти-HDV IgM, HDAg. При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, анти-HBc IgM, ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации. Важен контроль биоптатов печени: гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1-2 года болезни. Течение волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малигнизации при хроническом ГD относительно меньшая, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГD с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов.
Гепатит С
При ГС не происходит интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточную ДНК, а следовательно, интегративные формы не регистрируются. Принято считать, что ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитопатическим действием. Однако быстрой санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обусловлено слабой его иммуногенностью. Главным механизмом “ускользания” вируса из-под иммунного надзора является высокий уровень репликации (10¹¹-10¹²/сут) и высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется путем непрерывного обновления его антигенной структуры, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система. В результате сохраняются гипервариабельные штаммы, они становятся преобладающими и поддерживают активную репликацию. При этом скорость мутаций превышает скорость репликации, что и формирует присущую ГС многолетнюю персистенцию инфекции.
Острый гепатит С. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем - 40-50 дней. Считается, что, несмотря на относительно слабую выраженность симптомов или даже при отсутствии клинических проявлений болезни, течение ГС растягивается на многие годы по типу так называемых медленных инфекций. Острая фаза, как правило, остается нераспознанной, так как патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Она может быть диагностирована лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на специфические маркеры возбудителя: РНК HCV, несколько реже суммарные антитела к вирусу (анти-HCV), антитела к ядерному антигену вируса класса иммуноглобулинов М (анти-HCV core IgM) и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4 возбудителя (анти-HCV ns4), которые обычно появляются значительно позже, когда патологический процесс переходит в хроническую форму.
Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются гораздо реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и слизистых неба, легкое окрашивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый ГС протекает преимущественно (в 75-85% случаев) в легкой, реже - в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность развивается крайне редко.
Хронический гепатит С развивается приблизительно в 75 – 80% после перенесенного острого гепатита, вызванного HCV. Поскольку в подавляющем большинстве случаев проявления острого ГС клинически стерты, их часто не удается диагностировать. Зачастую эпизод первичного инфицирования устанавливается гипотетически на основании анализа медицинской документации, анамнеза, профессиональных особенностей пациента. Большинство случаев инфицирования HCV до1994 – 1996 гг были связаны с переливанием донорской крови или ее компонентов. В последние годы эпидемиологическая ситуация существенно изменилась, и основная причина инфицирования HCV в настоящее время – внутривенное введение наркотических веществ.
Клинически хронический ГС долгое время себя никак не проявляет, при этом основной синдром, который может регистрироваться у этих пациентов – астенический. Изменение биохимических параметров сыворотки крови (в большинстве случаев это изолированное повышение уровня АлАт) у пациентов выявляется как правило случайно – при профилактических осмотрах, подготовке перед плановыми хирургическими операциями, диспансеризации перед трудоустройством на работу и т. д. Основными диагностическими критериями хронического ГС являются повышение АлАт, выявление суммарных анти-HCV (необходимо выполнение как минимум двух исследований с использованием различных диагностических тест–систем), HCV РНК и гистологическое подтверждение гепатита. Следует отметить, что хронический ГС у части пациентов может протекать со стабильным уровнем аланиновой трансаминазы. Важный элемент диагностики - установление генотипа HCV, поскольку именно от этих параметров зависит план ведения и выбор терапевтической тактики пациентов.
Хронический ГС, также как и хронический ГВ, может иметь в клинической картине заболевания внепеченочные проявления представленные артралгиями, нейропатией, аутоиммунным тиреоидитом, «сухим» синдромом, поражением почек, кожи. Большая часть внепеченочных проявлений у пациентов с хроническим ГС ассоциирована со смешанной криоглобулинемией, отсюда имеется возможность регресса представленной симптоматики на фоне проведения противовирусной терапии. Однако, следует отметить, что истинная частота внепеченочных проявлений хронического ГС зачастую бывает необоснованно завышена (особенно по результатам отечественных публикаций), поскольку не всегда бывает возможность убедительно ответить на вопрос когда именно появился тот или иной синдром – до развития хронического ГС или уже на его фоне.
Естественное течение хронического ГС характеризуется медленной прогрессией: при отсутствии уже известных отягощающих факторов (алкоголь, перегрузка железом, коинфекция ВИЧ, сочетание с избыточной массой тела) приблизительно 25 – 30% инфицированных пациентов имеют шанс развития цирроза печени к сроку 20 – 25 лет от момента предполагаемого или установленного первичного инфицирования. Наличие отягощающих факторов может значительно ускорить этот процесс.
Микст-гепатиты
Гемоконтактные микст-гепатиты с наибольшей частотой регистрируются у лиц, применяющих внутривенное введение наркотиков, что отчасти объясняет тот факт, что микст-инфекция преимущественно наблюдается у пациентов молодого возраста. В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-лабораторные и эпидемиологические данные у большей части больных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС (острый ГВ на фоне хронического ГС) или о сочетанном заражении. В последнем случае клинически нередко наблюдаются две волны, первая из которых определяется развитием HCV-инфекции с более коротким инкубационным периодом, а вторая, как правило, протекающая тяжелее - развитием HBV-инфекции с более длительной инкубацией. В остальных случаях клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствуют моноинфекции ГВ. Частота хронизации при остром микст-гепатите В+С и остром ГС приблизительно одинаковая. Необходимо отметить, что более чем в половине случаев при микст-гепатитах В+С в клинической практике приходится иметь дело уже с обострениями хронического гепатита смешанной этиологии. У небольшой части больных могут выявляться и маркеры HDV-инфекции.
ГА-микстинфекция. В последние годы отмечается некоторое снижение уровня заболеваемости ГА-моноинфекцией и одновременный рост ГА-микстинфекции (ГА+ГВ, ГА+ГС и ГА+ГВ+ГС). Данное обстоятельство заставило по-другому взглянуть на клинику и течение ГА-микстинфекции. При этом микст-гепатит отличался от моноинфекции смешанным вариантом преджелтушного периода примерно в 75% случаев, большей частотой среднетяжелых форм, развитием холестатического синдрома, тенденцией к затяжному течению, длительным выздоровлением (средний койко-день 35-40 дней) с сохраняющимся после выписки слабо выраженным цитолизом в 60-65%. В этой связи, выявление ГА-микст требует обязательного определения маркеров репликации HBV (HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК) и HCV (HCV РНК) для решения вопроса о необходимости противовирусной терапии. Сочетание острого ГА и острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечается крайне редко.
Аутоиммунный гепатит
Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 4:1 – 8:1. Более чем у половины первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У ¼ больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д. Наконец, у некоторых больных начало заболевания протекает латентно и диагноз устанавливается случайно на стадии выраженного поражения печени, у 10-20% - на стадии цирроза.
Развернутая стадия АИГ характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, аменореей, разнообразными кожными высыпаниями. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе либо предположить наличие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ или АИГ/ПСХ. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.
Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: при АИГ 1-го типа цирроз через 3 года формируется у 43% больных, при АИГ 2-го типа за аналогичный период – у 82%. При естественном течении 5-летняя выживаемость составляет в среднем 50%, 10-летняя – 10%.
Первичный билиарный цирроз
У 1/4 больных ПБЦ заболевание к моменту установления диагноза протекает бессимптомно. Нередко первым шагом на пути целенаправленного диагностического поиска становится выявление повышения ЩФ при обследовании по другому поводу. Уровень трансаминаз при этом может быть повышенным или нормальным. Описаны больные, у которых выявлялись антимитохондриальные антитела в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов. У таких пациентов в конечном итоге формируется к<