Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей

(Пособие для практических врачей)

г. Минск, 2001

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Белорусская медицинская академия последипломного образования

КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Детский РеспубликанскиЙ гепатологический Центр

Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей

(Пособие для практических врачей)

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по учебной работе,

профессор

__________________

“_25_”__сентября_ 2001 г.

Обсуждено на Совете факультета и рекомендовано в учебный процесс

“_18 ”_cентября_2001 г.

Декан факультета

Проф. М.И. Римша_________

Обсуждено на кафедре

“_17 ”__сентября__2001 г.

Рекомендовано в Совет факультета

Зав. кафедрой инфекционных

болезней БЕЛМАПО, профессор

________________А.А.Ключарева

г. Минск, 2001

УДК 616.36-053.2-07 Д44

ББК 54.13 Ключарева А.А. и совт., 2001

К 52

Рецензенты:	Ректор Гомельского медицинского института, доктор медицинских наук, профессор Жаворонок С.В.
	Зав. кафедрой педиатрии 1 БЕЛМАПО доктор медицинских наук, профессор Василевский И.В.

Ключарева А.А., Оскирко А.Н., Горегляд Н.С., Раевнева Т.Г., Гусина Н.Б., Клецкий С.К., Сыцкевич О.Н., Астапов А.А., Гриневич О.В., Булдык Е.А.

Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей (Пособие для практических врачей)

Мн.: БЕЛМАПО, 2001 – 66 с., 18 таблиц, 2 рисунка, 5 схем.

Аннотация на учебное пособие²Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей², составленная доктором медицинских наук, зав. кафедрой инфекционных болезней БЕЛМАПО, профессором А.А. Ключаревой и соавт.

В работе представлены современные данные о диагностике и дифференцильной диагностике заболеваний печени у детей. Представлены схемы для интерпретации специфических лабораторных маркеров ВГ, алгоритмы обследования для дифференциальной диагностики неонатальных поражений печени.

УДК 616.36-053.2-07 Д44

ББК 54.13 Ключарева А.А.и совт., 2001

К 52

Поражения печени у детей могут протекать как в виде острой, так и хронической патологии. Особое значение по-прежнему в патологии печени отводится вирусным гепатитам (ВГ). В последние годы в Республике Беларусь среди детей наблюдается снижение заболеваемости гепатитом В (ГВ), рост заболеваемости гепатитом С (ГС), а с 2000 г. отмечен подъем заболеваемости гепатитом А (ГА) (табл. 1).

Таблица 1

Заболеваемость ГА

	РБ	г. Минск
годы	всего	дети до 14 лет	всего	дети до 14 лет
	абс.	заб.	абс.	заб.	Абс.	заб.	абс.	заб.
		42,72		86,75		15,83		32,43
		52,38		123,87				43,22
		47,13		116,66		18,32		41,87
		38,02		88,24		12,95		26,57
		79,09		201,52		37,27		85,69
2001, 9 мес		65,33

Таблица 2

Заболеваемость ОГВ

	РБ	г. Минск
Годы	всего	дети до 14 лет	Всего	дети до 14 лет
	абс.	заб.	абс.	заб.	абс.	заб.	абс.	заб.
		16,35		4,97		21,45		7,30
		15,71		4,83		20,77		6,44
		12,46		4,56		13,39		2,68
		9,22		2,06		14,0		1,88
		9,36		2,31		18,66		3,97
2001, 9 мес		6,82

Таблица 3

Заболеваемость ОГС

	РБ	г. Минск
Годы	всего	дети до 14 лет	всего	дети до 14 лет
	абс.	заб.	абс.	заб.	абс.	заб.	абс.	заб.
		2,68		0,54		2,87		0,81
		2,40		0,42		2,16		0,81
		1,93		0,77		2,74		1,34
		1,85		0,53		3,03		1,34
		2,54		0,63		4,42		0,66
2001, 9 мес		2,01

Серьёзной проблемой здравоохранения остаётся заболеваемость парентеральными гепатитами (В, С, D). В целом, Республика Беларусь относится к регионам с низкой распространенностью ГВ. Кроме того, в Республике с 1996 внедрена вакцинация против ГВ - вначале групп риска, а с 2000 г. - плановая для новорожденных и детей в возрасте 13 лет в соответствии с национальным календарем прививок. Проводится также и вакцинация на основе платных услуг. Заболеваемость ОГВ характеризуется стабилизацией, однако в ряде регионов (г. Минск) в 2000 г. отмечен подъем заболеваемости, что нельзя отнести только к качеству проводимого обследования. Так, в 1999 г. показатель заболеваемости ОГВ составил 9,22 в РБ и14,0 на 100 000 населения - в Минске, а в 2000 г. - соответственно 9,36 в РБ и 18,66 в Минске (табл. 2).

Намечается рост заболеваемости ОГС. Так, в 1999 г. показатель заболеваемости ОГС составил 1,85 в РБ и3,03 - в Минске, а в 2000 г. - соответственно 2,54 в РБ и 4,42 в Минске, этот показатель увеличился и у детей: за 8 месяцев 2001 г. он составил 3,24 по РБ (табл. 3). Следует учитывать, что выявляются в основном желтушные формы ОГС, занимающие малый удельный вес в структуре ОГС.

Нельзя не отметить возрастающие показатели выявления больных с хроническими гепатитами (ХГ): 14,5 и 16,8 соответственно в 1999 г и в 2000 г. по РБ, а за 9 месяцев 2001г. – 13,56, в т.ч. по г. Минску - 18, 72. Исследования, проведенные в некоторых регионах РБ, показали, что в основном (до 77%)- это больные ХГ вирусной этиологии.

Стабилен показатель, характеризующий выявление вирусоносителей вируса ГВ: в 1999, 2000 г. и за 9 месяцев 2001 г. он составил соответственно 17,54, 15,39 и 17,2 на 100 000 населения. Растет выявление вирусоносителей вируса ГС. Этот показатель по РБ составил 30,29 в 2000 г., а за 9 месяцев 2001 г. 43,7. Однако очевидно, что эта группа пациентов реально представлена в основном больными ХГС.

ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ

ВГ являются большой проблемой детской инфекционной патологии. Последние классификации выделяют 5 гепатотропных вирусов, вызывающих ВГ: А, В, D, С, Е. Эти вирусы, невзирая на то, что принадлежат к различным таксонометрическим группам, вызывают похожее заболевание, основным проявлением которого является паренхиматозный гепатит. В основу классификации острых ВГ положен эпидемиологический принцип, и они подразделяются на ВГ с энтеральным (ГА, ГЕ) и парентеральным механизмом инфицирования (ГВ, ГD, ГС).

Mногие другие вирусы могут способствовать развитию синдрома гепатита, который является одним из проявлений заболевания: вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ветряной оспы, ВИЧ, краснухи, а также аденовирусы, энтеровирусы, арбовирусы и др. Вовлечение в процесс печени при вышеуказанных вирусных инфекциях – обычно один из синдромов многосистемного вирусного заболевания и поэтому их не относят к ВГ.

Внимание исследователей привлечено к поиску новых вирусов, которые могут быть ассоциированы с гепатитом. В последние годы были идентифицированы вирус гепатита G, TTV, SEN, однако до настоящего времени гепатотропность этих вирусов не доказана.

ГЕПАТИТ А

Этиология

Вирус ГА относится к РНК-содержащим гепатотропным возбудителям, энтеровирусам, роду Hepatovirus, семейству Picornoviridae. Описано семь генных подтипов вируса ГА, в основном их распространение связано с определенными географическими районами. Морфологически вирус представлен сферической частицей диаметром 27-30 нм с икосаэндрической симметрией, без оболочки. Помимо человека, вирус ГА способен репродуцироваться лишь в организме некоторых видов обезьян (шимпанзе, некоторых обезьян нового света: тамарины, обыкновенные игрунки, совиные обезьяны). Вирус ГА довольно стоек и может сохраняться в течение нескольких месяцев при температуре + 4˚ С, несколько лет при температуре – 20˚ С, в течение нескольких недель при комнатной температуре.

Эпидемиология

Источником инфекции являются больные с любыми формами острого инфекционного процесса (желтушными, безжелтушными, субклиническими и инаппарантными) и реконвалесценты.

Механизм передачи инфекции - фекально-оральный, реализация его происходит через факторы, присущие кишечным инфекциям: воду, пищевые продукты, “грязные руки” и предметы обихода. В детских и других организованных коллективах наибольшее значение имеет контактно-бытовой путь передачи возбудителя с многообразием конкретных факторов. Распространению инфекции способствуют: несоблюдение изоляции групп в детских учреждениях, формирование “сборных” круглосуточных групп и групп продленного дня, нарушение противоэпидемического режима, позднее выявление и изоляция больных. Риск инфицирования возрастает в период формирования новых детских коллективов. Контактно-бытовой путь распространения возбудителя также присущ семейным очагам инфекции. Водный путь инфицирования реализуется главным образом при использовании контаминированной возбудителем ГА питьевой или рекреационной воды, купания в загрязненных водоёмах. Наибольшее эпидемиологическое значение этот путь передачи имеет в весенне-летний период, что способствует времени начала формирования эпидемического варианта возбудителя.

Вирус появляется в крови и фекалиях в первые дни инкубационного периода. Наиболее массивное выделение вируса происходит в последние 7-10 дней инкубации и в преджелтушный период заболевания. С появлением желтухи у подавляющего большинства больных выделение вируса прекращается. В редких случаях выделение вируса затягивается до 2-3 недель. Вирусемия кратковременна и практического значения не имеет.

Таким образом, наибольшее эпидемиологическое значение имеют больные с безжелтушными и субклиническими формами, наиболее контагиозны больные в последние 7-10 дней инкубации и в преджелтушный период заболевания, а с появлением периода паренхиматозного гепатита (желтушного периода) у подавляющего большинства выделение вируса прекращается или резко снижается, опасность лиц в данной фазе для окружающих невелика, госпитализация больных в данном случае эпидемиологического значения не имеет. Вирусемия кратковременна и эпидемического значения не имеет.

Восприимчивость людей к инфекции всеобщая. Иммунитет после перенесенного заболевания, как правило, длительный, чаще - пожизненный. С возрастом напряженность иммунитета может снижаться. Уровень коллективного иммунитета населения является одним из факторов, влияющих на течение эпидемического процесса. Территории с промежуточными показателями интенсивности эпидемического процесса ГА и выраженностью указанных выше критериев можно отнести к эпидемичным. К такому типу территорий относятся ряд Восточно-европейских стран, в том числе и Беларусь.

Периодичность эпидемического процесса проявляется в форме многолетней цикличности и сезонности. Продолжительность многолетних циклов на разных территориях, в отдельных возрастных группах населения колеблется от 3 до 10 и более лет. На территории республики отмечались циклы в 10-11 лет, 2-4 года и др. Считается, что короткие многолетние циклы более характерны для неблагополучной ситуации гиперэндемичных территорий.

Типичным для эпидемического процесса ГА является осенне-зимняя сезонность.

Клиника

Острый ГА может протекать в клинически проявляющихся вариантах (желтушных и безжелтушных) и инаппарантном (субклиническом), при котором клинические симптомы полностью отсутствуют.

ИНКУБАЦИОННЫЙ ПЕРИОД составляет от 7 до 50 дней, в среднем – 15-30 дней.

Наиболее легко диагностируются желтушные формы заболевания, имеющие наиболее яркий симптомокомплекс.

ПРЕДЖЕЛТУШНЫЙ (ПРОДРОМАЛЬНЫЙ) ПЕРИОД. Продром – короткий, острый, его длительность составляет от 3 до 7 дней. Наиболее характерными симптомами являются повышение температуры тела, чаще выше 38˚ С, озноб, головная боль, слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Отмечается чувство тяжести в правом подреберье. Наблюдаются запоры, иногда - поносы.

При обследовании органов пищеварения находят обложенный язык, вздутый живот, увеличение печени и чувствительность при ее пальпации в правом подреберье.

Другие органы и системы вовлекаются в процесс только по мере тяжести. Регистрируется брадикардия, снижение показателей АД.

В периферической крови у большей части пациентов наблюдается небольшая лейкопения без изменений в лейкоцитарной формуле и показателей СОЭ.

Активность аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) в сыворотке крови повышается за 5-7 дней до появления желтухи, нарушения пигментного обмена наступают лишь в конце преджелтушного периода.

К концу преджелтушного периода моча становится концентрированной, темной (цвета пива) из-за присутствия желчных пигментов. Наблюдается обесцвечивание кала, появляется субиктеричность склер, свидетельствующая о переходе болезни в желтушную стадию. У 2-5% больных желтуха является первым симптомом заболевания.

ЖЕЛТУШНЫЙ ПЕРИОД. Желтуха нарастает быстро, как правило, достигая максимума в течение недели. С появлением желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и у значительной части больных исчезает, при этом дольше всего сохраняется слабость и снижение аппетита. Иногда сохраняется чувство тяжести в правом подреберье.

Интенсивность желтухи редко бывает значительной. В начале желтушного периода видна желтушная окраска склер и слизистых оболочек – прежде всего мягкого неба. По мере нарастания желтухи окрашивается кожа лица, туловища, затем конечностей.

При пальпации живота отмечается умеренная болезненность в правом подреберье. Размеры печени увеличены, она имеет гладкую поверхность, несколько уплотненную консистенцию. Чем младше пациент, тем чаще наблюдается увеличение селезенки.

В периферической крови обнаруживается лейкопения, реже – нормальное количество лейкоцитов, характерен относительный лимфоцитоз, иногда моноцитоз, без изменений показателя СОЭ.

В желтушном периоде наибольшие изменения отмечены в биохимических показателях крови, свидетельствующих о нарушении функции печени. Характерно выявление всех основных синдромов поражения печени: цитолиза, внутрипеченочного холестаза, поликлональной гаммапатии (мезенхимально-воспалительного синдрома) и недостаточности белково – синтетической функции печени (приложение 1, табл. 1). Недостаточность белково – синтетической функции печени отмечается, как правило, при тяжелых формах заболевания.

Гипербилирубинемия обычно умеренна и непродолжительна. На 2-й неделе желтухи, как правило, отмечается снижение уровня билирубина с последующей его полной нормализацией. Наблюдается повышение индикаторных ферментов в сыворотке крови. Закономерно повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), коэффициент де Ритиса (отношение показателя АсАТ к АлАТ) , как правило, меньше 1,0.

Из осадочных проб чаще других изменяется тимоловая, показатели которой повышены значительно (до 10 –12 ед.).

Фаза обратного развития желтухи знаменуется уменьшением, а затем исчезновением желтушного окрашивания кожи, потемнением кала и появлением большого количества светлой мочи. Желтушный период длится обычно 7-15 дней.

Заболевание редко пролонгируется более 1 месяца, преобладают легкие формы заболевания, а у детей первых пяти лет жизни - легкие желтушные, безжелтушные и инаппарантные формы ГА.

Тяжелые формы встречаются редко, однако возможны. Описано течение ГА по типу фульминантного гепатита и развитие апластической анемии (аналогично ГВ, см. в разделе ГВ).

ГА у детей редко протекает с холестатическим синдромом.

При ГА, так же как и при других нозологических формах ВГ, принято выделять легкие, среднетяжелые и тяжелые формы заболевания

Важнейшим и наиболее существенным клиническим показателем тяжести течения болезни является выраженность интоксикации (слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, изменеие сна, эмоциональная лабильность)

Традиционно принято считать, что уровень гипербилирубинемии является важным критерием в определении формы тяжести заболевания. Так, уровень билирубина до 85 мкмоль/л характеризует легкое течение заболевания, от 86 до 170 мкмоль/л – среднетяжелое, а свыше 170 мкмоль/л – тяжелое. Показатели цитолиза слабо коррелируют с тяжестью заболевания. Однако, для объективной оценки тяжести течения заболевания следует оценивать как уровень билирубина, так и выраженность интоксикации.

Легкая форма - уровень билирубина до 85 мкмоль/л, интоксикация практически отсутствует, ребенок активен. Определяется гепатомегалия.

Среднетяжелая форма - уровень билирубина от 86 до 170 мкмоль/л, имеется умеренная интоксикация: слабость, снижение аппетита, отказ от еды, возможна рвота 1-2 раза в день. Определяется гепатомегалия. Кардиоваскулярная система характеризуется брадикардией, снижением показателей АД, возможна незначительная приглушенность сердечных тонов.

Тяжелая форма – уровень билирубина свыше 170 мкмоль/л, выражена интоксикация: слабость, снижение аппетита, тошнота, повторная рвота, головная боль, головокружение, нарушения сна, эмоциональная лабильность. Характерна тахикардия, снижение показателей АД, приглушенность сердечных тонов. Может иметь место геморрагический синдром, возможно повышение температуры в желтушном периоде. Гепатомегалия не выражена, иногда регистрирются нормальные размеры печени. Важный показатель тяжести – снижение показателя протромбина ниже 0,6. Интерпретация вспомогательных критериев тяжести представлена в разделе фульминантного гепатита.

ПЕРИОД РЕКОНВАЛЕСЦЕНЦИИ характеризуется быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков гепатита. Из функциональных печеночных проб быстрее других нормализуется содержание билирубина в сыворотке крови, несколько позднее – показатели АлАт и АсАТ. В некоторых случаях, однако, отмечается затяжная реконвалесценция с повышением активности АлАТ в течение 1-2 месяцев после исчезновения всех клинических симптомов. Изменения показателя тимоловой пробы держатся долго, иногда до нескольких месяцев. Хронические формы не развиваются.

Атипичные варианты

Безжелтушный вариант имеет те же клинические (за исключением желтухи) и биохимические (за исключением синдрома внутрипеченочного холестаза) признаки, с меньшей выраженностью интоксикации и меньшей продолжительностью заболевания.

Субклинический и инаппаратный варианты. В эпидемических очагах пациенты с данной формой инфекции составляют в среднем 30% от общего числа инфицированных. В детских дошкольных коллективах до 70% случаев ГА представлено бессимптомными вариантами. Существует обратнопропорцианальная зависимость: чем младше пациент, тем чаще развиваются безжелтушные формы заболевания. Так, в возрасте до 2-х лет – 90% заболеваний представлено безжелтушными формами. Субклинический вариант характеризуется полным отсутствием клинических проявлений при наличии синдромов цитолиза и гаммапатии. Инаппарантный вариант характеризуется отсутствием как клинических проявлений, так и биохимических синдромов поражения печени. Диагноз можно установить только при специальном лабораторном обследовании с выявлением маркеров ГА.

ГА во время беременности или во время родов, как правило, не осложняет течение беременности и не вызывает заболевание у новорожденных.

Диагноз

Диагноз ГА устанавливается на основании клинических, лабораторных и эпидемиологических данных. Разграничительными ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИМИ признаками могут являться: молодой возраст (за исключением детей первого года жизни), эпидемический сезон или соответствующие анамнестические указания на контакт с больными с учетом длительности инкубационного периода. КЛИНИЧЕСКИМИ особенностями являются сравнительно короткий преджелтушный период (3-7 дней) с острым лихорадочным началом, общетоксическими явлениями без артралгий и аллергических высыпаний, гепатолиенальный синдром, значительное повышение тимоловой пробы, нерезкая желтуха, с появлением которой быстро отмечается положительная динамика заболевания. Характерно для ГА быстрое снижение желтухи и короткий период гипербилирубинемии. Следует отметить, что в настоящее время в Европейском регионе отмечается повзросление инфекции, обусловленной ВГА, с утяжелением течения заболевания.

Из ЛАБОРАТОРНЫХ методов специфической диагностики ГА - наиболее достоверный -выявление в сыворотке крови анти-ВГА IgM. Обнаружение их – ранний надежный тест диагностики, позволяющий не только подтвердить клинический диагноз, но и выявить скрытые случаи инфекции.

ГЕПАТИТ Е

Этиология

Вирус ГЕ представлен одноклеточной РНК 27-34 нм в диаметре и относится к семейству caliciviridae.

Лабораторные маркеры

Заболевание характеризуется выработкой вначале антител к вирусу ГЕ класса IgM (анти-ВГЕ IgM), а затем - анти-ВГЕ IgG.

Эпидемиология

ГЕ актуален для тропических и субтропических стран, республик Среднеазиатского региона, особенно в районах с плохими санитарными условиями, где распространение заболевания происходит водным путём. Эпидемии и вспышки обычно ассоциируются с употреблением загрязненной стоками воды. Распространение инфекции от инфицированных лиц (в семьях, коллективах или больницах) очень ограничено.

Наибольшей степени риска подвержены молодые и средних лет взрослые, возрастной пик заболеваемости приходится на 15 лет - 34 года. Необычайно высока летальность (до 20%) у инфицированных беременных женщин, как правило, в третьем триместре беременности.

ГЕ не является большой проблемой здравоохранения в странах Европы, в т.ч. и в Белоруссии. Однако имеются некоторые доказательства возникновения спорадических случаев ГЕ в Западной Европе (Италии, Испании), связанные с миграцией населения (туристы, беженцы и др.).

Клиника

В целом клиническая симптоматика ГЕ схожа с таковой при ГА, но имеет более высокую частоту среднетяжелых и тяжелых форм. Для ГЕ также не характерна хронизация.

ИНКУБАЦИОННЫЙ ПЕРИОД – в среднем около 40 дней (от 14 до 60 дней).

ПРЕДЖЕЛТУШНЫЙ ПЕРИОД. Заболевание начинается постепенно, отмечается слабость, снижение аппетита, иногда тошнота, рвота, боли в правом подреберье и эпигастральной области, которые иногда достигают значительной интенсивности и в ряде случаев являются первым симптомом заболевания. Повышение температуры отмечается редко. Иногда первым проявлением заболевания является потемнение мочи, затем обесцвечивается кал, развивается желтуха кожи и склер.

После выявления желтухи самочувствие не улучшается. При легкой и среднетяжелой формах болезни сохраняются слабость и снижение аппетита. У трети больных – тошнота. Рвота отмечается реже, чем в преджелтушном периоде. Лихорадка и зуд кожи отмечаются довольно редко. Одним из ведущих симптомов являются боли в правом подреберье, которые сохраняются в среднем 6 дней.

Желтушность кожи нарастает в течение 2-3, иногда 10 дней, достигая значительной интенсивности.

Отмечается гепатомегалия, у 25% больных – спленомегалия.

Длительность симптомов интоксикации составляет обычно 3-6 дней, долго сохраняется слабость. Желтуха остается в течение 1-3 недель, в среднем 14 дней. У части больных желтушность сохраняется в течение более длительного времени – 4-6 недель, при этом развивается холестатическая форма ГЕ.

ГЕ обычно протекает в легкой и среднетяжелой формах, наиболее тяжело - у беременных женщин. Среди беременных легкая форма имеет место только у 3,9%, среднетяжелая – у 67,9%, а тяжелая – у 28,2%.

Биохимические показатели практически мало отличаются от таковых при ГА.

Тяжелая форма ГЕ наблюдается у женщин, главным образом в третьем триместре беременности, в раннем послеродовом периоде и у кормящих. Ухудшение состояния происходит чаще на 4-6 день желтушного периода. Грозным осложнением течения болезни является геморрагический синдром, проявляющийся желудочно-кишечным, маточным и другими кровотечениями. Особым симптомом, выявленным при тяжелом ГЕ, является гемоглобинурия, указывающая на наличие гемолиза эритроцитов. Гемоглобинурия отмечается у больных тяжелой формой и практически во всех случаях развития печеночной недостаточности.

Летальность при ГЕ составляет около 0,4%, однако среди беременных она значительно выше и колеблется от 3 до 16,4%. Более половины летальных исходов имеет место после самопроизвольного и искусственного прерывания беременности.

ГЕ может протекать также в виде субклинических и инаппарантных форм.

Диагноз

Диагноз ГЕ устанавливается на основании тех же критериев, что и ГА, лабораторное подтверждение - обнаружение анти-ВГЕ IgM.

ГЕПАТИТ В

Этиология

ГВ – заболевание, вызываемое вирусом ГВ. Вирус ГВ принадлежит семейству Hepadnaviridae, роду Orthohepadnavirus. Геном вируса ГВ содержит 2-х цепочечную ДНК, заключенную в сферическую оболочечную структуру диаметром 42-45 нм (частица Дейна). Существует не менее 6 генотипов вируса ГВ (A-F). Изучен геном вируса, представленный 4 генами и регулярными последовательностями ДНК, ответственными за синтез белков и репликацию вируса. Ген S содержит информацию об оболочке вируса (HBsAg). Гену S предшествуют 2 зоны: pre-S1 (кодирует белок, прикрепляющийся к рецептору на поверхности гепатоцита, обуславливая проникновение вируса в клетку) и pre-S2 (информация об участке связывания с полимеризованным альбуминовым рецептором, локализованным на гепатоците). Ген P кодирует белок-фермент: РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Существует мнение, что анти-полимеразные антитела являются самым ранним маркером ГВ инфекции. Ген C кодирует белок нуклеокапсида (HBcAg). Pre-С1 зона детерминирует синтез белка-регулятора синтеза ядерного антигена. Ген X кодирует белок, активирующий экспрессию всех генов вируса ГВ (приложение 1, рис 1). Выявление HBxAg на плазматической мембране инфицированных гепатоцитов в сочетании с четкой корреляцией между HBx-антигенемией и гиперферментемией указывает на участие HBxAg в патогенезе ГВ. HBxAg, по-видимому, имеет значение в вирусном канцерогенезе, дезрегулируя контроль, что приводит к селекции генетически нестабильных клеток, аккумулирующих трансформационные мутации. Экспрессия HBxAg, коррелирует с репликацией вируса ГВ и, по-видимому, свидетельствует о том, что HBxAg может быть важным маркером хронической ГВ-инфекции. При отсутствии Х протеина отмечается низкий уровень репликации вируса, рХ способствует р53 активности, участвует в клеточном росте и апоптозе. Структура вируса ГВ представлена серологическими маркерами, профиль которых изменяется во времени в зависимости от остроты, форм и стадии заболевания (приложение 1, табл. 2, 7-10).

Вирус представлен диким штаммом, который пока доминирует в Республике Беларусь и мутантами, биологические свойства которых имеют отличия. Мутации, происходящие в ДНК ВГВ, могут иметь место в различных регионах ДНК: pre-С зоне, в S гене и др. Считают, что мутантные штаммы ВГВ способствуют необычному профилю серологических маркеров и отличают клинический симптомокомплекс заболевания.

Вирус чрезвычайно устойчив во внешней среде: при – 20˚ С способен сохраняться в течение 10-20 лет, не инактивируется при многократных замораживаниях и оттаиваниях, сохраняется при 56˚ С в течение 24 часов.

Лабораторные специфические маркеры ГВ

(приложение 1, рис. 1).

НВsАg выявляется как при острой, так и хронической ГВ-инфекции, появляется в позднем инкубационном периоде. Свидетельствует о продолжающейся ГВ-инфекции.

НВеАg – циркулирует в сочетании с НВsАg у больных с ОГВ или ХГВ, свидетельствует об активной репликации ВГВ и высокой инфекциозности. Длительное сохранение НВеАg при ОГВ может являться прогностическим критерием хронизации процесса.

Анти-НВс класса IgM (ранние антитела к сердцевинному антигену ВГВ) – определяются у 100% больных с острым гепатитом В у 30-50% - с хроническим. Они отражают активность репликации ВГВ и инфекционного процесса, сохраняются в течение 4-6 месяцев после перенесенной острой инфекции и свидетельствуют об активности ХГВ.

Анти-НВе– выявляются либо у больных ГВ в остром периоде наряду с НВsАg и анти-НВсIgM, либо в реконвалесценции вместе с анти-НВs и анти-НВс, а также у больных ХГВ.

Анти-НВс класса IgG – появляются у больных с ОГВ в период ранней реконвалесценции и сохраняются пожизненно, а также обнаруживаются при всех формах ГВ.

Анти-НВs – антитела к поверхностному антигену ВГВ, свидетельствуют о наличии иммунитета к вирусу. Выявляются в период поздней реконвалесценции у больных после ОГВ и свидетельствуют о выздоровлении, сохраняются пожизненно. Анти-НВs – антитела определяются и после эффективной иммунизации вакциной.

ДНК ВГВ – свидетельствует о репликации вируса, выявляется при остром и хроническом процессе.

Эпидемиология ГВ

Источником ГВ-вирусной инфекции являются больные любой формой острого и хронического ГВ, а также хронические носители вируса. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют “носители” НВsАg.

Больной ОГВ может быть заразен уже за 2-8 недель до появления признаков заболевания. Больные ХГВ и носители вируса могут сохранять эпидемиологическое значение в течение всей жизни.

У больных острыми и хроническими формами ГВ, носителей НВsАg вирус может в значительных концентрациях содержаться в крови, сперме и других секретах. Реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь и сперма.

Вирус ГВ распространяется эволюционно сформировавшимися естественными и искусственными путями. Реализация искусственных путей передачи происходит при нарушении целостности кожных покровов и слизистых через кровь и её компоненты, содержащие вирус. Удельный вес внутрибольничного инфицирования ГВ неуклонно снижается. Редки случаи заражения при трансфузии крови и её компонентов, снижается частота инфицирования при разнообразных лечебно-диагностических манипуляциях в случаях использования недостаточно очищенного от крови и плохо простерилизованного медицинского или лабораторного инструментария, приборов, аппаратов. Возможно заражение во время нанесения татуировки, проведения ритуальных обрядов, других процедур, осуществляемых общим инструментарием (проколы мочки уха, бритье, маникюр и др.). Быстрыми темпами нарастает риск заражения при использовании инъекционных наркотиков, при этом основной возраст – подростки и молодежь до 25 лет.

Естественная передача ВГВ может проходить от матери к ребенку главным образом в период родов при наличии у неё в этот период НВs-антигенемии. Наибольший риск инфицирования новорожденных (70–90%) - от HВeAg-позитивных матерей. Чаще передача вируса осуществляется во время родов, редко – трансплацентарно. HBsAg может быть обнаружен в грудном молоке, однако при грудном вскармливании инфицирование ребенка, как правило, не наступает. Другие факторы риска – половые контакты, а также контакты с ГВ-инфицированными в семье или в закрытых учреждениях (инфицирование осуществляется через поврежденную кожу и слизистые).

Отмечается неравномерная распространенность ГВ в мире. Европейские страны, в т.ч. и Республика Беларусь относятся к регионам с низкой эндемичностью ГВ и уровнем распространенности носителей НВsАg в популяции ниже 1%.

Клиника

ИНКУБАЦИОННЫЙ ПЕРИОД: минимальный – 6 недель, максимальный - 6 месяцев, в среднем – 60-120 дней.

ПРЕДЖЕЛТУШНЫЙ ПЕРИОД. Характерен длительный ( в среднем 10 – 12 дней ) продром. Заболевание начинается постепенно. Больные жалуются на снижение аппетита вплоть до полной анорексии, слабость, тошноту, часто бывает рвота, запоры, сменяющиеся поносами. Нередко беспокоит чувство тяжести, иногда боли в эпигастрии, в правом подреберье. У 20-30% больных наблюдается иммунокомплексный синдром: артралги, а также зуд кожи и различные сыпи. Может иметь место акродерматит и другие внепеченочные проявления, ассоциированные с ГВ-инфекцией: полиартрит, гломерулонефрит, апластическая анемия. К концу продрома может выявляться гепато- и спленомегалия, повышается активность индикаторных ферментов (АлАТ, АсАТ) в сыворотке крови. В периферической крови у большинства больных наблюдается небольшая лейкопения без существенных изменений в лейкоцитарной формуле.

У отдельных больных продромальные явления могут полностью отсутствовать.

ЖЕЛТУШНЫЙ ПЕРИОД, как правило, длителен, характеризуется выраженностью и стойкостью клинических симптомов болезни, которые нередко имеют тенденцию к нарастанию. Желтуха достигает своего максимума на 2-3 неделе или позднее. Характерна интоксикация: сохраняются жалобы на слабость, анорексию, тошноту, рвоту. Выраженность симптомов интоксикации зависит от тяжести болезни.

Размеры печени увеличены. Отмечается болезненность ее при пальпации в правом подреберье. Печень гладкая, имеет несколько уплотненную консистенцию, умеренно чувствительна при пальпации, возможна спленомегалия.

В периферической крови в остром периоде обнаруживаются лейкопения, реже - нормальное число лейкоцитов. Характерен относительный лимфоцитоз. Иногда обнаруживают плазматическую и моноцитарную реакцию. СОЭ в остром периоде уменьшена до 2-4 мм/час, в периоде снижения желтухи может увеличиваться до 18-24 мм/час с последующим возвращением к норме.

Гипербилирубинемия – выраженная и стойкая, нередко на 2-3 неделе желтухи уровень билирубина крови более высок, чем на первой.

Наблюдаются все синдромы поражения печени (приложение 1, табл.1). Строгий параллелизм между активностью ферментов и тяжестью заболевания отсутствует, однако при тяжелых формах АлАТ чаще выше АсАТ.

Нарушение белково-синтетической функции печени является важным показателем тяжести болезни. При тяжелых формах также отмечается существенное снижение сулемового теста и β- липопротеидов. Тимоловый тест при ГВ, как правило, в пределах нормы или незначительно повышен.

Чаще ОГВ протекает в средне-тяжелой форме, возможно развитие как легких, в т.ч. и безжелтушных, так и тяжелых форм. Фульминантное течение ОГВ наблюдается редко (1%).

ПЕРИОД РЕКОНВАЛЕСЦЕНЦИИ – более длителен, чем при гепатите А. Наблюдается медленное исчезновение клинико-биохимических симптомов заболевания.

Из функциональных проб быстрее остальных нормализуется содержание билирубина в сыворотке крови. Показатель активности АлАТ нормализуется медленнее.

Диагноз

Диагноз ОГВ устанавливается на основании клинических данных: постепенное начало <