Кининовая система и нейропептиды

Кининовая система – система убиквитарных коротких пептидных медиаторов, активируемая после прямого контакта фактора Хагемана с полианионными поверхностями. Короткий пептид ХIIа, отщепляемый от фактора Хагемана, активирует фермент прекалликреин путем его протеолиза. Тот переходит в калликреин и расщепляет плазменный α₂-гликопротеид-предшественник (печеночного, тромбоцитарного и макрофагального происхождения) – высокомолекулярный кининоген (ВК) с образованием главного кинина крови – нонапептида брадикинина. ВК содержится также в эндотелии и тучных клетках, но не доказано, что он там образуется.

Аутокаталитический механизм этого каскада заключается в том, что и ВК, и прекалликреин способны дополнительно активировать фактор Хагемана. Калликреин содержат яды многих опасных змей, например, джарараки, в яде которой впервые и был обнаружен брадикинин.

Аналогичные каскадные реакции приводят к появлению в тканевой жидкости декапептида каллидина (лизил-брадикинина) из тканевого предшественника каллидиногена – аналога ВК, под действием калликреинов поджелудочной, слюнной и других желез, почек и других органов.

Кинины в норме служат медиаторами рабочей артериальной гиперемии, особенно, в функционирующих железах, например, слюнных. Вполне возможно, что их совокупное действие способствует поддержанию оптимального уровня общего периферического сопротивления и предохраняет от гипертензий. При воспалении образуются значительные количества кининов. Их эффекты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Эффекты кининовых медиаторов воспаления у человека

Мишени	Эффекты
Эндотелий	Сильное повышение сосудистой проницаемости, намного более значительное, чем под действием гистамина.
Ноцирецепторы	Боль. Медиатор мигрени.
Гладкомышечные клетки	Спазм (бронхи, венулы, матка, кишечник).
Артериолы	Расширение (эффект опосредован NO и простагландинами). Один из сильнейших известных вазодилататоров.
Лейкоциты	Хемотаксис (калликреин).
Лимфоциты	Стимуляция миграции и митогенеза, усиление синтеза IgЕ.
Фибробласты	Стимуляция пролиферации и коллагеногенеза.
Нейтрофилы	Торможение миграции (каллидин).
Мастоциты	Усиление дегрануляции.
Эндотелиоциты	Усиление продукции простациклина.
Различные клетки	Стимуляция циклооксигеназы.
Системная гемодинамика	Гипотензия, стимуляция сердечной деятельности и диуретическое действие.

Липидные медиаторы

Источниками липидных медиаторов является арахидоновая кислота. Свободная арахидоновая кислота окисляется в двух альтернативных путях образования липидных медиаторов. Один из этих путей контролируется ферментом циклооксигеназой и приводит к образованию простаноидов, к которым принадлежат простагландины и тромбоксаны. Циклооксигеназа блокируется салицилатами, например, аспирином, а также индометацином, ибупрофеном и другими нестероидными противовоспалительными агентами.

Другой путь осуществляется при участии фермента липооксигеназы и активирующего этот энзим мембранного белка FLAP. Он ведет к эйкозаполиеновым кислотам и лейкотриенам. Получены избирательные ингибиторы липооксигеназного пути арахидонового каскада, например зилевтон.

Циклооксигеназный путь начинается с появления циклической эндоперекиси арахидоната – просгагландина D₂, (2 обозначает количество двойных связей в боковой цепи).

Затем формируется простагландин Н₂ (PgH₂,), а из него – наиболее биологически активные PgD₂, PgE₂, PgF₂, а в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой и бронхиальной стенки – также и циклический PgI₂ ,известный как простациклин.

Включение в кольцо эндоперекисей с помощью фермента тромбоксансинтетазы дополнительного кислородного атома позволяет преобразовать PgH₂, в тромбоксан А₂ (ТхА₂), что, главным образом, происходит в мегакариоцитах и тромбоцитах, а в эндотелии осуществляется менее активно. Другим медиатором этого ряда служит ТхВ₂, образуемый из ТхА₂. Добавим, что, помимо простагландинов, гидроксиэйкозанолиеновых кислот, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов, при воспалении ряд клеток, в том числе, нейтрофилы вырабатывают еще одну группу липидных медиаторов – тригидроксипроизводные арахидоновой кислоты липоксины. При остром воспалении наиболее велика роль простагландина Е, лейкотриена В₄, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и фактора активации тромбоцитов. Особенно большое значение придают последнему фактору. Ацетилглицериновый эфир фосфорилхолина образуется из материала плазматических мембран под влиянием фосфолипазы А. Несмотря на простоту своей структуры – это мощнейший и разносторонний посредник воспалительных реакций. Достаточно упомянуть, что блокаторы его образования обрывают практически все симптомы острого воспаления во многих экспериментальных моделях. Самым сильным стимулятором выработки фактора активации тромбоцитов является тромбин. Однако цитокины, в частности, ИЛ-1, кинины, лейкотриены, внеклеточная АТФ и гистамин тоже способны повышать его продукцию. Эффекты липидных медиаторов при воспалении приведены в Таблице 5.

Полисахаридные медиаторы

Полисахаридные медиаторы воспаления – это гликозаминогликаны (гепарин, хондроитин-сульфаты, гепаран-сульфат, дерматан-сульфат). Они вырабатываются многими клетками: фибробластами, гладкомышечными элементами, эндотелием, макрофагами.

Спектр гликозаминогликанов, синтезируемых различными клетками, отличается. Для гепарина основными продуцентами служат базофилы и мастоциты, для гепаран-сульфата – эндотелий и т. д.

Большинство эффектов полисахаридных медиаторов связано, так или иначе, с противовоспалительным действием.

Гепарин и, особенно, гепаран-сульфат являются сильными антикоагулянтами и антиагрегантами. Они, а также дерматан-сульфат препятствуют тромбообразованию и фибринообразованию, способствуют фибринолизу, стимулируя выделение эндотелием активатора плазминогена. Гепаран-сульфат действует через тканевой рецептор антитромбин III, гепарин – через кофактор II.

Таблица 5

Эффекты липидных медиаторов при воспалении

Медиаторы	Источники	Эффекты
Простагландины	РgЕ2, РgF2 – различные клетки, РgD2 –тучные клетки, РgF1α – эндотелий.	Повышение проницаемости и расширение сосудов (Е1, Е2, D2), понижение проницаемости, сужение сосудов кожи, подавление эмиграции (F2α); сокращение гладких мышц бронхов (D2, G2, Н2), потенцирование болевых эффектов гистамина и кининов (Е2), активация фагоцитов, стимуляция адгезии и фагоцитоза, хемотаксис нейтрофилов, адгезии и реакции освобождения тромбоцитов (G2, H2). Опосредуют внутриклеточное действие пирогенов в гипоталамусе (E1, Е2) и цитокинов при преиммунном ответе, стимулируют секрецию синовиальной жидкости в суставах и протеолиз в мышцах (Е2), стимуляция дегрануляции мастоцитов (D2, е2).
Тромбоксаны	Тромбоциты, эндотелий и макрофаги.	Вазоконстрикция, бронхоспазм, хемотаксис и маргинация нейтрофилов, адгезия, агрегация и реакция освобождения тромбоцитов (А2, В2).
Простациклины	Эндотелий и другие клетки сосудистой стенки.	Вазодилатация, стимуляция коллатерального кровотока, антитромботическое, антиадгезивное и антикоагуляционное действие, стимуляция фибринолиза, антиатерогенный эффект.
Лейкотриены	Нейтрофилы, мастоциты и другие клетки.	Вазоконстрикция и увеличение проницаемости, бронхоспазм (С4, D4, Е4) хемотаксис, хемокинез, маргинация, активация нейтрофилов (В4), макрофагов (С4), хемокинез и ингибирование пролиферации лимфоцитов (С4, D4), дегрануляция базофилов (С4, D4), хемотаксис эозинофилов.
Гидроксиэйкозанолиеновые кислоты	Нейтрофилы и другие клетки.	Хемотаксис, хемокинез и активация нейтрофилов (5-НЕТЕ), эозинофилов (5-НЕТЕ, 9-НЕТЕ, 11-НЕТЕ), макрофагов (15-НЕТЕ), ингибирование пролиферации лимфоцитов (15-НЕТE).
Липоксины	Нейтрофилы.	Провоспалительные и противовосигшительные эффекты.
Фактор активации тромбоцитов	Базофилы, нейтрофилы, макрофаги, эндотелий, мастоциты, эозинофилы.	Стимулятор адгезии, агрегации, реакции освобождения тромбоцитов, активатор гранулоцитов, способствует продукции АКР и эйкозаноидов, вазо- и бронхоконстриктор, в малых концентрациях расширяет сосуды, синергист тромбоксанов, стимулирует эмиграцию нейтрофилов; базофилов, мощный повышающий сосудистую проницаемость агент (в 10 000 раз активнее гистамина), индуктор аберрантной экспрессии антигенов ГКГС 2класса.

Взаимодействуя с коллагеном и адгезивными белками, гликозаминогликаны принимают участие в самосборке ткани при фиброплазии и регенерации. Как фактор миграции эндотелиоцитов гепарин способствует ангиогенезу.