Методы изучения мультифакториальных заболеваний.

Известно большое количество нормальных и патологи­ческих признаков, генетическая изменчивость которых до­статочно очевидна, но ее нельзя объяснить простым менделевским типом наследования. Однако даже при менделевском типе наследования невозможно с полной уверенностью сказать, что анализируемый ген является единственной причиной признака, так как один и тот же фенотип может быть обусловлен мутациями в разных локусах.

К таким труднообъяснимым с помощью менделевского наследования признакам относятся редкие качественные отклонения от нормы и широко распространенные призна­ки. Болезни с наследственной предрасположенностью оп­ределяются взаимодействием наследственных и средовых факторов. В основе данной группы патологии лежит широ­кий генетический балансированный полиморфизм популя­ций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. В популяциях человека около 25% локусов представлено двумя и более аллелями. Индивидуаль­ные комбинации последних многообразны. Генетическая уникальность человека выражается в физических и психи­ческих особенностях, реакциях на патогенные факторы среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с определенным генотипом, т. е. при сочетании «предрасполагающих» аллелей и провоцирующим действием факторов среды. Кроме того, один и тот же ген может в одних условиях вызывать повышенную, а в дру­гих – пониженную способность к воспроизведению признака (признаков).

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни является специфическим.

Учитывая важную роль факторов окружающей среды в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты, на загрязнение атмосферы, на пищевые вещества и добавки, на физические и биологические факторы.

Эти заболевания немногочисленны, их профилактика и лечение разработаны и эффективны в достаточной степени.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным, и осуществляются во взаимодействии с факторами окружающей среды. Роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением составляют 90 % хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь.

При заболеваниях всегда присутствует некая комбинация взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший комбинацию, переходит «порог риска», т. е. теперь только факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у него и в какой степени болезнь.

Также все кровные родственники больного рискуют приобрести тот же синдром, т. к. каждый из них имеет половину его генов. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования подобной комбинации генов. А также вероятность наследования «рискованной» комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления болезни.

Но поскольку идентификация генов в комбинации и подсчет их точного числа очень затруднены и часто невозможны, расчет риска наследования для родственников больного основывается на эмпирических оценках, т. е. на оценке обстановки в каждой конкретной семье. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.

Существует ряд гипотез, которые объясняют происхож­дение мультифакториальных заболеваний. К признакам, способствующим развитию мультифакториальных заболе­ваний относятся признаки, обусловленные многими гене­тическими и средовыми факторами, которые взаимодей­ствуют друг с другом суммарным (аддитивным) образом.

Выделяют 3 класса подобных признаков:

1. Признаки, характеризующиеся постоянными раз­личиями. Сюда относятся экстремальные варианты нор­мального ряда признаков, выходящие за пределы границ нормальных показателей (ниже нижней границы или выше верхней границы) с отклонениями от средних зна­чений более, чем на две ошибки. Этот класс признаков хорошо описывается с помощью гауссова распределения (по формуле). Если большинство различий количественных признаков (например, рост, масса тела) имеет нормаль­ное распределение в популяции (кривая с одной верши­ной) и является нормой (94% всех различий), то мень­шая доля различий относится к признакам, характери­зующимся постоянными различиями (6% различий).

2. Врожденные пороки развития (ВПР) с подвержен­ностью к частичным изменениям, не сопровождающим­ся клиническим эффектом. Сюда относятся ВПР мультифакториальной природы: пороки невральной трубки (spina bifida, анэнцефалия), «заячья губа», «волчья пасть», врож­денные пороки сердца и магистральных сосудов, синд­ром Клиппеля–Фейла (аномалии шейных позвонков), синдром Пьера–Робина (расщелина неба, микрогнатия, глоссоптоз) и др.

3. Хронические широко распространенные заболевания неинфекционной природы. К ним относятся артериальная гипертензия, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, псориаз, сахарный диабет, язвенная болезнь же­лудка и 12-перстной кишки, ревматизм, шизофрения, ма­ниакально-депрессивный психоз, многие формы рака и др. Если исключить моногенные болезни, хромосомные синдромы, травмы, острые инфекционные и бактериаль­ные заболевания, то все оставшееся (а это около 90% слу­чаев хронической неинфекционной патологии человека) и будет относиться к мультифакториальным заболеваниям.

Мультифакториальные болезни при всем их многооб­разии характеризуют некоторые общие черты: 1) высокая частота в популяции; 2) существование клинических форм, образующих в популяции непрерывный ряд от скрытых субклинических до резко выраженных проявлений; 3) бо­лее раннее начало и некоторое усиление клинических про­явлений в нисходящих поколениях; 4) значительные по­ловые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм; 5) относительно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60% и ниже), тем не менее, пре­вышающий соответствующий уровень у дизиготных близ­нецов; 6) несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям; 7) зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание), риск возрастает с рождением каждого сле­дующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда; 8) сход­ство клинических и других проявлений болезни у бли­жайших родственников и пробанда, что отражает коэф­фициент наследуемости (для полигенных болезней он пре­вышает 50-60%).

В основе любого мультифакториального заболевания лежит несколько причин. Причем индивидуальный вклад (эффект) каждой из причин в проявлении болезни может быть незначительным, и только суммарный их вклад ведет к развитию заболевания. Так, например, у лиц с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в семье имеют место подобные случаи заболевания, в анамнезе часто фигурируют артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гиподинамия, ожирение, злоупотреб­ление алкоголем и никотином. Чаще инсульт возникает у лиц мужского пола в возрасте 60-65 лет и старше.

При многих мультифакториальных заболеваниях один и тот же патогенетический механизм может быть запу­щен несколькими способами: либо одной причиной, либо комбинацией из нескольких причин. Одни причины мо­гут быть генетическими (главный ген, полигенный ком­плекс), другие чисто средовыми (соматические аллерге­ны), поведенческими (пристрастие к определенной пище) или социальными (влияние родителей, окружения).

Врожденные пороки развития - стойкие отклонения от нормальной структуры и функций отдельных органов или тканей организма, развивающиеся внутриутробно в процессе онтогенеза.

Одной из основных причин, вызывающих врожденные пороки развития, являются изменения в генетическом аппарате – мутации, которые могут затронуть ограниченный участок хромосомы и привести к изменению одного гена (генные мутации), участок хромосомы с несколькими генами, целую хромосому (хромосомные мутации) или весь хромосомный набор (геномные мутации). К врожденным порокам развития приводит также влияние в период беременности тератогенных факторов (некоторые инфекционные заболевания, радиоактивное излучение, лекарственные препараты и др.), вызывающих нарушения процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток.

Виды врожденных пороков развития

По этиологическому принципу врожденные пороки развития подразделяют на наследственные (образуются в результате мутаций), экзогенные (возникают под действием внешних вредных факторов) и мультифакториальные (происходят от совместного воздействия генетических и экзогенных факторов). Кроме того, все врожденные пороки развития делятся на изолированные, затрагивающие один орган, системные и множественные.

Изолированные и системные врожденные пороки развития классифицируют по анатомо-физиологическому принципу: пороки развития центральной нервной системы; пороки сердечно - сосудистой системы, пороки костно-мышечной системы и т. д. Множественные врожденные пороки развития встречаются при хромосомных болезнях, генных болезнях и некоторых других заболеваниях.

К врожденным порокам развития относятся также: аплазия (агенезия) – полное отсутствие органа или его части (напр., аплазия влагалища); гипоплазия – недоразвитие органа или уменьшение его размеров (напр., гипоплазия матки); гиперплазия – избыточное развитие органа или его части (напр., макросомия); эктопия – необычное расположение органа (напр., экстрофия мочевого пузыря); атрезия – полное закрытие или заращение естественных каналов и отверстий (напр., атрезия влагалища, атрезия иереикалъного канала, атрезия девственной плевы и др.); увеличение количества органов или их частей (напр., поли-дактилия); сращение между собой отд. органов, а при двуплодной беременности – однояйцовых близнецов; персистирование - сохранение эм-бриональных структур к периоду развития, когда в норме они исчезают; дизрафия - сохранение эмбриональных щелей и др.

К мультифакториальным болезням (болезням с наследственной предрасположенностью) относится самая большая группа болезней - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия и др. Их иногда обозначают многофакторными или полигемпыми болезнями. Мультифакториальные болезни имеют сложный характер наследования.

Бронхиальная астма

Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.

Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.

Основные предрасполагающие факторы – атопия (общее название аллергических болезней, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации) и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ.

Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца.

Язвенная болезнь

Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.

С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:

1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасполо-жением,характерным для мультифакториального наследования.

2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.

3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.

4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена.

Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета:

1. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов.

2. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды.

3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина.

4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу.

5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных.

На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого схарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.

Группы высокого риска по сахарному диабету:

1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом;

2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом;

3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы.

Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.

Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, ПАСК, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину:

- генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли.

- хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить.

К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся:

- пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий;

- тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения;

- личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В».

- определенное строение коронарных сосудов;

- повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);

- небольшая активность рецепторов ЛПНП;

- нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности);

- артериальная гипертензия;

- сахарный диабет.

Мультифакториальные болезни связаны с действием многих генов, поэтому их называют мультифакториальными (англ. factor- ген). Генетика частых хронических заболеваний детского возраста, а также и взрослых, остается одной из сложных проблем медицинской генетики.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут реализоваться только путем тесного взаимодействия генетической конституции (полигенов или мопогенов) индивида и факторов внешней среды как неотъемлемых факторов. Предполагается, что без средовых факторов не может реализоваться генетическая предрасположенность. Это связано с тем, что при заболеваниях, связанных с нарушением системы аллельных генов, снижена норма реакций и адаптация к различным воздействиям. Например, формирование гипертонической болезни наблюдается на фоне стресса, психических нагрузок; сахарного диабета - при нарушениях питания, переедании, ожирении и т.д.

Эта группа болезней сложна для изучения, так как приходится выделить не только наследственные и средовые факторы, но и определить их удельный вес.

Для этих целей в настоящее время используются специальные математические методы, позволяющие оценить соотносительный вклад каждой компоненты в развитие заболевания.

Наследование мультифакториальных заболеваний не подчиняется законам Г.Менделя, как это имеет место при моногенных болезнях, а основано на эмпирических данных. Мультифакториальные болезни обусловлены как наследственными факторами, так и в значительной мере неблагоприятными факторами внешней среды. Причем это тесное, неразделимое взаимодействие. Эта самая большая группа болезней, которая составляет более 90-92 % от общего числа наследственно обусловленной патологии. С возрастом частота данной патологии возрастает. Если в детском возрасте на долю мультифакториальных болезней приходится около 10 %, то в пожилом - около 30 %. К полигенпым болезням относят язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки, ревматизм, ишемическую болезнь сердца, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальную астму, шизофрению, псориаз и др. Обнаруживается высокая частота заболеваний в популяции, так, шизофренией болеют около 1 % населения, сахарным диабетом - 5 %, аллергическими болезнями - более 10 %, гипертонической болезнью - около 30 %.

Полигенная природа болезней с наследственным предрасположением подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционного методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выросших вместе или порознь монозиготных близнецов. В результате близнецовых исследований установлена более высокая конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными по гипертонической болезни, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму и другим заболеваниям, включая ряд инфекционных (туберкулез, полиомиелит и др.). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям.

Для оценки риска при мультифакториальных болезнях собирают эмпирические данные о популяционной и семейственной частоте каждого заболевания или порока развития.

Модель полигенного наследования, как и модель моногенного заболевания, предполагает, что вероятность заболевания среди родственников больного выше, чем в общей популяции. Однако в отличие от моногенных форм патологии при полигенном наследовании реализация болезни происходит при условии преодоления порога накопления генетических и средовых влияний (превышение «критической массы»).

Поскольку в развитии мультифакториальных болезней участвуют много генов или даже генных комплексов, они сложны для генетического анализа. Каждая из мутаций отдельно не может вызвать развитие болезни. Реализация наследственного фактора путем воздействия неблагоприятных влияний среды - непременное условия развития мультифакториальных болезней. В связи со сложностью природы этой группы болезней и их несоответствие классическим типам наследования частот говорят об аддитивно - полигенном наследовании с пороговым эффектом, т.е. развитие заболевания достигается только тогда, когда суммарное действие генов (аллелей) превышает определенный порог, необходимый для развития признака.

Таким образом, при определенном пороге, «пике подверженности» в сочетании с комплексом неблагоприятных средовых факторов создается фенотип болезни. Исходя из теоретической модели полигенных болезней, можно заключить, что вероятность развития болезни среди родственников больных, страдающих мультифакториальным заболеванием, намного выше, чем в общей популяции. Подверженность тем выше, чем выше уровень влияния средовых факторов, поскольку родственники имеют общую среду обитания, особенно по отношению к родственникам 1-й степени родства. Можно надеяться, что прогресс в области изучения генома человека послужит большой помощью в раскрытии роли полигенов в возникновении и формировании болезней с наследственным предрасположением.

ЛЕКЦИЯ №9.