Аутосомно-доминантные заболевания.

Аутосомно-рецессивные заболевания.

Х - сцепленные рецессивные и доминантные заболевания.

У- сцепленные заболевания.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Количество известных в настоящее время моногенных наслед­ственных заболеваний составляет около 4000–5000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500–1:100 000 и реже.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обус­ловлена различными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 1500 мутаций, около 300 из которых вызывают клинические проявления. В гене фенилаланингидроксилазы более 30 мутаций вызывают клинические проявления фенилкетонурии.

В каждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям. Следовательно, нетрудно подсчитать, какое количество моногенных болезней могло бы быть у человека. На самом же деле мутационное изменение первичной структуры белка часто приводит к гибели клетки, и мутация не реа­лизуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, сохраняя стабильность ее видовой организации.

Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Г. Менделя.

Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по прибли­зительным оценкам содержится более 100 000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие кли­нических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Например, при мутации генов, контролирующих структуру белка – коллагена, возникает генерализованное поражение соединительной ткани. При мутации гена, определяющего аминокислотную последовательность фени­лаланингидроксилазы – фермента, гидролизирующего фенилаланин, возникает заболевание, известное как фенилкетонурия. При мутациях генов глобина развивается картина тяжелого малокровия (гемоглобинопатии).

Многие генные мутации приводят к образованию таких молеку­лярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами вне­шней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у индивидов с клинически не проявляющимся дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов употребление конских бобов в пищу или лечение пероральными сульфаниламидными препаратами приводит к развитию гемолитического криза (внутрисосудистый рас­пад эритроцитов). Важно подчеркнуть, что при отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутантных аллелей не возникают патологические реакции или болезни.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального по пер­вичной структуре белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.

Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель – патологи­ческий первичный продукт –> цепь последующих биохимических реакций –> клетки –> органы –> организм.

Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встре­чается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная кон­центрация фенилаланина вместе с другими токсическими вещества­ми его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействуют на развивающийся мозг, что и приводит к формированию фенилпировиноградной олигофрении.

Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель – пато­логический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (например, синдром Холт-Орама). Начало форми­рования врожденного порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Морфогенетических генов много, действуют они на разных этапах онтогенеза. Если первичный продукт этих генов аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток.

Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного гена направлено на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, пероксисомы). Примерами лизосомных заболеваний являются – мукополисахаридозы, гликогенозы; пероксисомных – синдром Цельвегера; болезнь Рефсума; митохондриальных – неонатальная адренолейко-дистрофия и т.д.

Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, кле­точном и органном уровнях у любого индивида.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, кли­нический и др. Наиболее часто пользуются классификацией, осно­ванной на генетическом принципе. Согласно ей, моногенные болезни можно подразделять по типам наследования – аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, – моноген­ные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и так далее.

Третья классификация основывается на патогенетическом при­нципе. Согласно ей, все моногенные болезни можно разделить на наследственные болезни обмена веществ (наследственные наруше­ния аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нару­шения липидного обмена, стероидного обмена и т.д.), моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (синдром Холт-Орама) и комбинированные формы.

Рассматриваемые ниже заболевания представляют собой наибо­лее демонстративные примеры из клинической практики.

Аутосомно-доминантные заболевания.

Синдром Марфана.Это одна из наследственных форм врож­денной генерализованной патологии соединительной ткани. Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мута­ция в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q).

Больные СМ имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением (характеризующееся высоким ростом, длинными конечностями, узкой грудной клеткой, незначительным отложением подкожного жира, овальной формой лица), количество подкож­но-жировой клетчатки у них снижено, конечности удли­нены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук пре­вышает длину тела (в норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы (арахнодактилия). Часто наблюда­ется «симптом большого пальца», при котором длинный 1-й палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони. При охватывании 1 и 5-м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья). Более чем у половины больных отмечается деформа­ция грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев. Со стороны сердеч­но-сосудистой системы наиболее патогномоничными (симптом, однозначно описывающий определенную болезнь, причина для постановки диагноза) являются, расширение восходящей части дуги аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия (заболевание, при котором человек плохо различает предметы, расположенные на дальнем расстоянии), гетерохромия (разный цвет глаз, зависящий от различной окраски радужных оболочек того и другого глаза) радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Изредка может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы.

Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно-сосудистой системы. Средняя продолжительность жизни при выраженной форме СМ около 27 лет, хотя часть больных дожи­вает до глубокой старости.

При ведении беременных с СМ необходимо помнить о возмож­ности расслоения аневризмы (выпячивание стенки артерии вследствие её истончения или растяжения) аорты и последующего ее разрыва. Эти осложнения возникают обычно на поздних стадиях беременности.

Нейрофиброматоз (Болезнь Реклингхаузена). Известно семь нозо­логических форм нейрофиброматоза (НФ), среди которых НФ-1 (периферический нейрофиброматоз) занимает ведущее место.

Это одно из наиболее часто встречающихся моногенных заболе­ваний. В настоящее время подробно изучена его генетика и клини­ческая картина. Ген НФ-1 полностью расшифрован, в нем обнару­жено более 100 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены), расположен он на 17-й хромосоме. Более половины случаев заболевания являются результатом новых мутаций.

Это заболевание проявляется с рождения или в первом десяти­летии жизни образованием на коже пигментных пятен типа «кофе с молоком», число и размер которых постепенно нарастает. Форма пятен, как правило, овальная, располагаются обычно они на закры­тых участках кожи – на груди, спине, животе (пять и более пятен диаметром от 0,5 см у ребенка и шесть и более пятен диаметром от 1,5 см у взрослого позволяют думать о диагнозе НФ-1. С возрастом у больных на коже появляются мелкие опухоли (нейрофибромы) - от единичных до нескольких сотен. Они могут локализоваться повсюду, в том числе и на слизистых оболочках ротовой полости и языка. Описаны пациенты с числом нейрофибром до 10 000 и более. Нейрофибромы представляют собой мягкие узел­ки, при надавливании как бы проваливающиеся в кожу, – симптом «кнопки звонка». Подкожные узелки располагаются по ходу нервных стволов (округлые бусинки диаметром 1–2 см, подвижные, не при­крепленные к коже). Помимо этого, у некоторых больных развива­ются массивные диффузные опухолевидные образования. Почти у всех больных наблюдаются изменения костной системы – кифоз (заболевание позвоночника, название которого происходит от греческого kyphosis, что означает горбатость), сколиоз, псевдоартрозы (это ложный сустав, образовавшийся на несвойственном ему месте вследствие длительно существующего вывиха или внутрисуставного перелома), локальный гигантизм, неспецифические черепно-лицевые аномалии. Веснушки в подмышечных и паховых складках, пятнистая гиперпигментация кожи верхней части груди и промежности относятся также к частым симптомам этого заболева­ния. В ряде случаев, редко в детском возрасте, возможно озлокачествление опухолей.

Затруднения в обучении наблюдаются у 30% больных. Умственная отсталость неглубокая и не прогрессирующая.

Синдром Холт-Орама (синдром рука-сердце).Синдром Холт– Орама представляет собой моногенный синдром множественных врожденных пороков развития.

Клиническая картина характеризуется аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Пороки развития руки варьируют от гипо- или аплазии 1-го пальца кисти, трехфалангового 1 пальца кисти до гипо- иаплазии лучевой кости (лучевая косорукость). Левая рука поражается чаще.

Часто наблюдаются и другие скелетные изменения: гипоплазия лопаток и ключиц, сколиоз, воронкообразная деформация гру­дины, клинодактилия, синдактилия (полное или частичное сращение соседних пальцев кисти или стопы), гипоплазия костей кисти, запястья.

Врожденные пороки сердца неспецифичны и проявляются в виде дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, откры­того аортального протока, коарктации аорты (врождённый порок сердца, проявляющийся сегментарным сужением просвета аорты ) и др.Родственники больных должны быть тщательно осмотрены и обследованы (рентгенография кисти и эхокардиография) в связи с варьирующей экспрессивностью синдрома и вероятностью выявления минимальных проявлений патологического гена. Диагноз ставится на основании клинико-генеалогических данных и парак­линического обследования.

Прогноз жизни зависит от тяжести поражения сердца.

Аутосомно-рецессивные заболевания.

Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это забо­левание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. Частота муковисцидоза (MB) среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500. В то же время MB редко встречается в восточных популяциях и у черного африканского населения (1:100 000). Ген MB локализован на 7-й хромосоме. В нем обнаружено около 1500 мутаций, примерно 300 из которых вызы­вают клинические проявления. Этот ген детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регуля­тором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) наруша­ется транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гипер­секреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишеч­ного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелу­дочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом.

Различают следующие клинические формы MB: смешанная (легочно-кишечная – 65–75% от всех больных); преимущественно легочная (15–20%); преимущественно кишечная (5–10%); мекониальный илеус (не более 1%); стертые и абортивные формы (незначи­тельная доля).

На практике наиболее часто приходится сталкиваться со сме­шанными формами. Первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни, как правило, на фоне перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и характеризуются навязчивым приступообразным кашлем, явлениями обструкции и воспаления в легких. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы (необратимое патологическое расширение бронхов в результате гнойно-воспалительной деструкции бронхиальной стенки), эмфизема (разнообразные поражения лёгких, характеризующиеся избыточным содержанием в них воздуха), пневмосклероз (заболевание, связанное с разрастанием в легких по ходу бронхов, сосудов, в тканях, окружающих легочные пузырьки, грубой соединительной ткани, вытесняющей нежные волокна здоровой соединительной ткани и замещающей погибшие при разных болезнях легких структуры), легочное сердце. Параллельно у больных отмечается симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Нарушения пищева­рения проявляются нарушением прибавки массы тела, вздутием живота, обильным зловонным стулом с примесью жира. Аппетит у детей сохраняется. В дальнейшем в патологический процесс вовле­кается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз).

Мекониальный илеус – это врожденная форма заболевания, про­являющаяся в первые сутки после рождения отсутствием отхождения мекония (первые фекалии новорождённого, состоит из переваренных во внутриутробном периоде пренатальных волос, слизи, амниотической жидкости, желчи и воды) и клиникой полной кишечной непроходимости.

Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах, кроме атипичных, неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения). Фенилкетонурия (ФКУ) – это одна из самых частых форм наследствен­ных дефектов обмена аминокислот. Частота в европейских странах составляет 1:10000 новорожденных. Однако имеются значительные различия в частотах между популяциями. Так, например, в Турции она составляет 1:2600, в Ирландии – 1:4500, в Швеции – 1:30 000, в Японии – 1:119 000. В основе ФКУ лежит дефицит фенилаланина – 4-гидроксилазы, фермента, контролирующего превращение фенила­ланина в тирозин. Ген, кодирующий данный фермент, картирован на 12-й хромосоме. Описаны формы фенилкетонурии с дефицитом дру­гих ферментов. В результате энзимного блока концентрация фенилаланина увеличивается в организме в десятки раз. Часть его выводится с мочой, а остальное количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочные кислоты и другие фенилкетоновые производные, которые в норме присутствуют в организме, но в очень небольших концентрациях. Повышение концентрации этих токсических веществ ведет к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе.

Ребенок рождается без каких-либо симптомов заболевания, но с началом кормления в организм начинает поступать фенилаланин с молоком матери или с искусственным детским питанием, и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребенок может быть беспокойным или, наоборот, вялым, сонливым. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (результат снижения уровня тирозина). От больного ребенка исхо­дит своеобразный «мышиный запах». Неврологические симптомы неспецифичны, наблюдаются не у всех больных и включают мышеч­ную гипотонию или, наоборот, гипертонию, повышение рефлексов. У части детей отмечается микроцефалия. К 6-ти месяцам выявляется задержка психомоторного развития. В это же время манифестируют экзематозные изменения на коже и судорожные приступы. У детей после 3-х лет клиническая картина характеризуется умственной отсталостью (в 95% случаев это имбецильность или идиотия), нару­шением поведения (чаще возбуждение, расторможенность, психоти­ческие расстройства), судорожным синдромом.

Фенилкетонурия – яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом раннего профилактического лечения, когда ранняя диагностика заболевания и специфическая диетотерапия (резкое ограничение употребления в пищу фенилаланина) с пер­вого месяца жизни ребенка предотвращает развитие умственной отсталости, нарушение поведения и другие проявления болезни. Диетотерапия проводится постоянно до пубертатного возраста под контролем уровня фенилаланина крови. Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов. В результате лечения эти дети развиваются нормально, учатся в общеобразова­тельной школе, получают специальность.

Однако у женщин, больных ФКУ, после отмены диетотерапии вновь увеличивается содержание фенилаланина в крови, что при беременности приводит к поражению плода (фенилаланиновая эмбриопатия). Впоследствии у таких детей наблюдаются: микроце­фалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, низкая масса тела при рождении (менее 2500 г). Если же женщина вновь начинает строго соблюдать диету за несколько месяцев до планиру­емого зачатия и строго придерживается ее в течение всей беремен­ности, то удается избежать рождения детей с различными отклоне­ниями в развитии.

Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры над­почечников). Адреногенитальный синдром (АГС) относится к груп­пе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов(группа физиологически активных веществ (половые гормоны, и др.), регулирующих процессы жизнедеятельности у животных и человека).

Как известно, процесс образования стероидов многоэтапен. Каждый этап катализируется соответствующим ферментом. В настоя­щее время известно, по крайней мере, пять разновидностей наследс­твенных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов. Все варианты этих нарушений наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность всех форм АГС равна 1:12 000 новорожденных.

Мы рассмотрим наиболее часто (90% случаев) встречающуюся форму – дефицит 21-гидроксилазы. Известны два классических клинических варианта этого заболевания – сольтеряющая форма и простая вирильная форма. Два других (неклассических) называются поздней и латентной (бессимптомной) формами.

Сольтеряющая форма обусловлена полным дефицитом фермен­та 21-гидроксилазы и проявляется нарушением солевого обмена. В клинике практически с момента рождения наблюдается обильное срыгивание, рвота, сонливость, нарушение периферического крово­обращения, потеря массы тела. Биохимическое исследование выяв­ляет гиперкалиемию (повышение концентрации калия в сыворотке крови), гипонатриемию (это состояние, при котором концентрация ионов натрия в плазме крови падает), ацидоз (смещение кислотно-щелочного баланса организма в сторону увеличения кислотности).

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием в первые годы жизни, повышенной экскрецией гормонов надпочечников. Диагноз в периоде новорожденности и в раннем детстве можно заподозрить только у девочек, в связи с неправильным строением наружных половых органов. Симптомы вирилизации наружных гениталий колеблются от незначительной гиперплазии клитора до правильно сформированного пениса, с открытием мочеиспуска­тельного канала на головке, с наличием мошонки, но с отсутствием в ней тестикул (парные мужские половые железы, в которых образуются мужские половые клетки (сперматозоиды) и стероидные гормоны, в основном тестостерон). Внутренние половые органы сформированы пра­вильно и соответствуют биологическому полу (кариотип 46, XX). Они представлены маткой и яичниками. Правильное определение пола ребенка в первые дни жизни позволяет в дальнейшем избежать тягостных формальностей, связанных со сменой пола.

У мальчиков этот диагноз можно предположить лишь в трех - шестилетнем возрасте, когда начинается преждевременное половое развитие – гиперпигментируется мошонка, появляется половое оволосение, грубеет голос. На первом десятилетии жизни дети, больные АГС, значительно обгоняют своих сверстников в росте, затем темпы роста снижаются. Рост взрослых людей с этим заболеванием составляет около 140 см без соответствующего лече­ния. поздняя форма проявляется в пубертатном периоде. У девочек возникает незначительная гиперплазия (увеличение объема ткани в результате новообразования клеток) клитора, гирсутизм (это избыточный рост терминальных волос у женщин по мужскому типу), уско­рение костного возраста, различные нарушения менструального цикла. Симптомами заболевания у мальчиков могут быть лишь преждевременное оволосение наружных гениталий и снижение темпов роста за счет раннего закрытия зон роста.

Латентная форма практически не имеет клинических проявле­ний, но в сыворотке крови отмечается умеренное повышение пред­шественников кортизола.

Галактоземия. Это заболевание относится к группе наследствен­ных болезней обмена углеводов. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В настоящее время выделяют три генетических варианта, которые обусловлены недостаточностью основных ферментов, участвующих в превращении галактозы в клетках печени в глюкозу – галак­тоземия I типа (недостаточность галактозо-1-фосфат уридил трансферазы), галактоземия II типа (недостаточность галактокиназы), галактоземия III типа (недостаточность галактозо-4-эпимеразы).

Наиболее часто встречается галактоземия I типа (частота 1:15 000 новорожденных). Ген заболевания картирован на хромосоме 9р13. Это наиболее тяжелый тип заболевания, требующий неотложной коррекции.

В основе патогенеза заболевания лежит токсическое действие на мозг, печень, кишечник и почки галактозы и галактозо-1-фосфата, накапливающихся в организме в результате метаболического блока. Токсическое действие заключается в ингибировании бактерицидной активности лейкоцитов.

Галактоземия тип I, манифестирует на 1–2 неделе жизни. У ребенка отмечаются частые срыгивания, плохая прибавка массы тела, нарушения стула. Затем присоединяются симптомы пораже­ния печени – гепатомегалия (патологическое увеличение размеров печени) или гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов, гипоальбуминемия (патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня альбумина в сыворотке крови), нарушение свертываемости крови, асцит (брюшная водянка – скопление свободной жидкости в брюшной полости). У 70% детей, не полу­чающих соответствующего лечения, формируется катаракта (помутнение хрусталика глаза, препятствующее прохождению лучей света в глаз и приводящее к снижению остроты зрения) в пер­вый месяц жизни. Без соответствующего лечения дети погибают в течение первого полугодия жизни от острой печеночной недоста­точности.

Описаны также доброкачественные варианты заболевания, про­текающие без выраженных изменений со стороны печени, что вероятно, обусловлено генетической гетерогенностью галактоземии I типа и влиянием средовых факторов.

Основным методом лечения является диетотерапия. Назначение безлактозной смеси приводит к быстрому купированию основ­ных клинических симптомов и восстановлению функции печени. Однако у большинства пациентов, находящихся на строгой диете в дальнейшем возникают неврологические и эндокринологические расстройства.

Диагностику галактоземии сегодня проводят на доклиничес­кой стадии путем биохимического скрининга новорожденных. В старшем возрасте основными методами диагностики галактозе­мии являются биохимические тесты, основанные на определении концентрации галактозы, галактозо-1-фосфата в крови и/или на измерении уровня активности фермента галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы (Г1ФУТ) в эритроцитах.

Возможна пренатальная диагностика данного заболевания, для этого исследуют активность фермента Г1ФУТ в культуре клеток плода и определяют наличие галактиола в амниотической жидкости. Возможна и прямая диагностика – выявление мутации в гене этого фермента при ДНК-анализе. I

Х-сцепленные заболевания.

Ппсевдогипертрофическая мышечная дистопия Дюшенна. Это одна из самых частых форм рецессивных наследственных нервно-мышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона. Частота ее составляет 1:3000 – 1:5000 мальчиков.

Заболевание обусловлено нарушением синтеза белка дистрофина. Ген дистрофина локализован в коротком плече Х-хромосомы, клонирован и секвенирован (определение их первичной аминокислотной или нуклеотидной последовательности). Это самый длинный ген из всех изу­ченных.

Основная симптоматика заболевания заключается в прогресси­рующем нарастании мышечных дистрофических изменений с пос­тепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего воз­раста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни, они позже начинают сидеть, ходить. Никогда не бегают и не прыгают. Классическая картина заболевания проявляется у детей трех-пяти лет. Одним из первых признаков является уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет разрастания соединительной и жировой ткани. Уже в ранней ста­дии болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с «корточек». Из наклоненного вперед положения ребенок поднима­ется «по себе». Атрофии (уменьшение объема мышечной массы. сопровождающееся снижением тонуса мускулатуры и силы мышц) мышц бедра и тазового пояса нередко маскируются хорошо развитой подкожно-жировой клет­чаткой. Постепенно процесс принимает восходящее направление и распространяется на плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук.

В терминальной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симп­томы, как «утиная» походка, подчеркнутый поясничный лордоз (изгиб позвоночника, обращенный выпуклостью вперёд), крыловидные лопатки. Типичны ранние мышечные контрактуры. Псевдогипертрофии (увеличение размеров какого либо органа или структуры, вызванное избыточным ростом соединительной ткани, а не паренхимы, которая выполняет основную функцию, в результате обычно наблюдается ухудшение функции этого органа) могут развиваться также в ягодич­ных и дельтовидных мышцах, мышцах языка и живота. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердеч­ная недостаточность – наиболее частая причина смерти. Примерно у 50% детей отмечается снижение интеллекта – от пограничных состояний до выраженной дебильности. Погибают больные, как правило, на третьем десятилетии жизни, а к 14–15 годам они, обыч­но, обездвижены.

Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой (синд­ром Мартина-Белл).Синдром Мартина-Белл (СМБ) является одной из наиболее часто встречающихся форм Х-сцепленной ум­ственной отсталости. Популяционная частота СМБ составляет 1:2000–5000 живорожденных, больных мальчиков в 2–3 раза боль­ше, чем девочек.

Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия неста­бильных тринуклеотидных повторов (CGG)b 5-нетранслируемой области гена FMR-I (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Клиническая картина развива­ется, когда хромосома имеет более 200 повторов.

Внешние особенности больных неспецифичны, но определенное диагностическое значение имеют следующие признаки: высокий рост; крупные кисти и стопы; высокий выступающий лоб; удли­ненное лицо, с уплощенной срединной частью; прогнатия (аномалия прикуса; сильное выступание верхней челюсти кпереди, отсутствие контакта передних зубов обеих челюстей при их смыкании); толс­тые губы (нижняя часто вывернута); клювовидный нос; высокое арковидное небо (это небо с острым углом у вершины); «оттопыренные», увеличенные в размерах уши; гиперэластичность кожных покровов; переразгибаемость суставов, плоскостопие. Одним из наиболее типичных проявлений СМБ является макроорхидизм (увеличенные размеры яичек). При рождении тестикулы обычных размеров, но с наступлением пубертатного периода, их размер существенно увеличивается. Увеличение размеров тестикул происходит за счет избыточного роста соединительной ткани и накопления в них жидкости. Умственная отсталость, типичная для этого синдрома, оценива­ется как умеренная или выраженная, хотя у 10–15% обнаруживается глубокая олигофрения и у такого же процента больных – «мягкая» умственная отсталость. У детей отмечается двигательная расторможенность, аутизм. Большинство пациентов социально адаптирова­ны, в состоянии выполнять несложную работу.

Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипото­нию, судороги (в редких случаях).

У- сцепленные заболевания.

В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.

Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов

Голандрический тип наследования характеризуется следующими признаками:

ü больные во всех поколениях;

ü болеют только мужчины;

ü у больного отца больны все его сыновья;

ü вероятность наследования у мальчиков 100 %.

Так наследуются некоторые формы ихтиоза, обволошенность наружных слуховых проходов и средних фаланг пальцев, некоторые формы синдактилии (перепонки между пальцами ног) и др.

ЛЕКЦИЯ №8.