Для специальностей 31.02.01 Лечебное дело

МИНИСТЕРСТВО здравоохранения

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НЕГОСУДАРСТВЕННАЯ АВТОНОМНАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ

Курс лекций по дисциплине

«ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

С ОСНОВАМИ

МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ»

Для специальностей 31.02.01 Лечебное дело

Акушерское дело

Сестринское дело

ХАСАВЮРТ - 2016 г.

Курс лекций одобрен на заседании кафедры

________________________________________________________________

От «___»______________20______г. Протокол №___________________

Заведующий кафедрой ___________ ____________________________

подпись ФИО

Одобрен на заседании ЦМК по ____________________________________

От «___»______________20______г. Протокол №_________________

Председатель ЦМК___________ __________________________________

подпись ФИО

Составители:

____зав. кафедрой ___________ _______________ ___________________

(Занимаемая должность) (подпись) (инициалы, фамилия)

___директор МК _____ ________________ ___________________

(Занимаемая должность) (подпись) (инициалы, фамилия)

___преподаватель________ ________________ ________________

(Занимаемая должность) (подпись) (инициалы, фамилия)

Рецензент:

________________________ ____________ _____________________

(Занимаемая должность) (подпись) (инициалы, фамилия)

ЛЕКЦИЯ №1.

Тема: Введение. Цитологические основы наследственности. Биохимические основы наследственности.

Содержание лекции:

Генетика человека – область биологии, изучающая наследственность и изменчивость человека.

Медицинская генетика – изучающая наследственность и изменчивость с точки зрения патологии человека.

3. Разделы дисциплины «генетика человека с основами медицинской генетики» с другими дисциплинами.

История развития науки, вклад зарубежных и отечественных ученых.

Морфофункциональная характеристика клетки: общие понятие о клетке и её функциях, химическая организация клетки; плазмолемма, цитоплазма и её компоненты, органеллы и включения.

Клеточное ядро: функции, компоненты. Морфофункциональные особенности компонентов ядра в различные периоды клеточного цикла.

Строение и функции хромосом человека. Кариотип человека.

Основные типы эукариотических клеток.

Клеточный цикл и его периоды.

Биологическая роль митоза и амитоза.

Роль атипических митозов в патологии человека

Биологическое значение мейоза.

Развитие сперматозоидов и яйцеклеток человека.

Химическое строение и генетическая роль нуклеиновых кислот: ДНК и РНК.

Сохранение информации от поколения к поколению.

Гены и их структура.

Реализация генетической информации.

ЛЕКЦИЯ №2.

Тема: Наследование признаков при моногибридном, дигибридном и полигибридном скрещивании. Взаимодействие между генами. Пенетрантность и экспрессивность генов.

Содержание лекции:

Сущность законов наследования признаков у человека.

Типы наследования менделирующих признаков у человека.

Генотип и фенотип.

Взаимодействие аллельных и неаллельных генов: полное и неполное доминирование, кодоминирование, эпистаз, комплементарность, полимерия, плейотропия.

ЛЕКЦИЯ №3.

Тема: Хромосомная теория наследственности. Хромосомные карты человека. Наследственные свойства крови.

Содержание лекции:

Хромосомная теория Т.Моргана.

Сцепленные гены, кроссинговер.

Карты хромосом человека.

Механизм наследования групп крови системы АВО и резус системы.

Причины и механизм возникновения осложнений при гемотрансфузии, связанных с неправильно подобранной кровью.

ЛЕКЦИЯ №4.

Тема: Генеалогический метод изучения наследственности. Близнецовый метод. Биохимический метод. Цитогенетический метод. Дерматоглифический метод. Популяционно – статистический метод. Иммуногенетический метод. Методы пренатальной диагностики.

Содержание лекции:

Особенности изучения наследственности человека как специфического объекта генетического анализа.

Генеалогический метод. Методика составления родословных и их анализ.

Особенности родословных при аутосомно-доминантном, аутосомно-рецессивном и сцепленным с полом наследовании.

Близнецовый метод. Роль наследственности и среды в формировании признаков.

Биохимический метод. Качественные тесты, позволяющие определять нарушения обмена веществ.

Цитогенетический метод. Основные показания для цитогенетического исследования. Кариотипирование – определение количества и качества хромосом. Методы экспресс- диагностики Х и Y хроматина.

Метод дерматоглифики.

Методы генетики соматических клеток (простое культивирование, гибридизация, клонирование, селекция).

ЛЕКЦИЯ №5.

Тема: Виды изменчивости и виды мутаций у человека. Факторы мутагенеза.

Содержание лекции:

Роль генотипа и внешней среды в проявлении признаков. Основные виды изменчивости.

Эндо- и экзомутагены.

Мутагенез, его виды.

Фенокопии и генокопии.

Исходным фактором, определяющим развитие любого признака, является генотип. Особенности генотипа организма формируются в момент оплодотворения, однако степень последующего разви­тия некоторых признаков в значительной мере зависит от внешних факторов, воздействующих на организм во время его развития. Так, например, использованный Г. Менделем сорт гороха с длин­ным стеблем достигал высоты 180 см. Для этого ему были необхо­димы соответствующие условия: достаточное освещение солнцем, удобренная почва и обильное орошение водой. В отсутствии этих условий растения хотя и вырастали более высокими по сравнению с карликовым сортом, однако оказывались ниже растений, развиваю­щихся в благоприятных условиях, так как ген «высокого» стебля не мог в полной мере проявить свое действие.

Ярким свидетельством влияния условий внешней среды на прояв­ление генотипа у человека являются результаты исследования близ­нецов. Например, если развитие одного из близнецов монозиготной близнецовой пары (т.е. близнецов с идентичной генетической конс­титуцией) проходило в неблагоприятных социально-экономических условиях по сравнению с другим близнецом, то его физическое и интеллектуальное развитие будет существенно ниже показателей близнеца, воспитанного в благоприятных условиях. Отсюда следует закономерный вывод о том, что на проявление гена в большей или меньшей степени могут оказывать влияние и условия среды.

У человека наследование большинства нормальных и патоло­гических признаков (в том числе заболеваний и врожденных пороков развития) не соответствуют четким менделевским законо­мерностям.

Давно известно, что для некоторых нормальных признаков отме­чена тенденция к семейному накоплению. Можно привести родо­словные известных деятелей науки, культуры, общественных деяте­лей, в которых отмечается накопление талантливых или выдающих­ся личностей. С другой стороны, в медицине давно известен факт, что определенные заболевания, такие как сахарный диабет, гипер­тоническая болезнь, шизофрения, изолированные врожденные ано­малии (например, врожденный вывих бедра) и многие другие много чаще наблюдаются у родственников больных, чем в популяции. Наиболее подходящее объяснение наблюдаемых закономерностей заключается в предположении, что для развития подобных призна­ков или заболеваний необходимы не только определенные условия внешней среды, но и наличие вполне определенной генетической конституции организма. Важно отметить, что для развития такого заболевания обязательны и средовой и наследственныйкомпоненты.

При рассмотрении законов Г. Менделя не учитывалось влияние среды, поскольку полагали, что в случаях моногенного наследования быть или не быть признаку зависело только от того, наследует или не наследуеторганизм соответствующую генетическую конституцию. Тем не менее даже для некоторых заболеваний, развитие которых контролируется одним конкретным геном, удается изменить характер патологического процесса, изменяя условия среды. Например, при наследственном моногенном заболевании – галактоземии – орга­низм ребенка не в состоянии нормально использовать галактозу. В обычных для ребенка условиях внешней среды, т.е. при кормлении материнским или коровьим молоком, ребенок получает галактозу в составе молочного сахара. Именно поэтому обычное вскармливание ребенка с галактоземией приводит к развитию слабоумия, пораже­нию печени и глаз. Если же галактозу исключить из питания, то дети, несмотря на аномальную генетическую конституцию (гомозиготы по мутантному аллелю), могут нормально развиваться. В случае галак­тоземии, как и в случаях других моногенных заболеваний (например, фенилкетонурии), аномальная генетическая конституция в строгом смысле только предрасполагает организм к заболеванию.

Приведенный пример свидетельствует, что организм с гене­тической конституцией, способной реализоваться в болезнь, но не испытывающий влияния соответствующих (разрешающих) факто­ров среды, не заболевает.

Под изменчивостью понимают свойство живых организмов при­обретать в онтогенезе новые морфофункциональные признаки и свойства. Особенности индивидуального развития приводят к отли­чиям потомков от родительских организмов. Отсутствие изменчи­вости привело бы к полнейшему однообразию в пределах групп сход­ных организмов и препятствовало бы совершенствованию живых форм. Но если бы не было стабильности в преемственности наследс­твенной устойчивости, не возможно было бы воспроизведение видо­вых, групповых и расовых признаков и характеристик.

Сформировавшиеся новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования. С эволюционной точки зрения различают два вида биологической изменчивости: групповую изменчивость, под которой понимают различия между популяциями, этносами или расами и индивидуальную изменчи­вость, т.е. различия между особями одной популяции. Примерами групповой изменчивости могут служить различия в окраске кожных покровов у африканцев и европейцев, характер оволосения и струк­туры волос, разрез глаз и многие другие признаки, различающиеся у представителей различных рас. Индивидуальная изменчивость гораздо шире групповой. Она включает все различия между конк­ретными индивидами по характеру, темпераменту, цвету глаз, нали­чию определенной группы крови, особенностям внешнего облика, росту, телосложению и т.д.

Наличие общих «видовых» признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее, мы без труда одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей – как внутригрупповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое – обусловлено их генетическим отличием. В настоя­щее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обуслов­лена различными генотипами.

Некоторая часть изменчивости организмов проявляется только в виде вариации признаков; другая часть – затрагивает генетический аппарат. В этой связи различают фенотипическую или ненаследствен­ную и генотипическую или наследственную изменчивость.

Ненаследственная изменчивость. При фенотипической изменчивости наследственный материал в изменения не вовлекается. Они касаются только признаков индиви­да и происходят под действием факторов внешней или внутренней среды организма. Подобные изменения не передаются по наследству следующим поколениям, даже если они обусловлены длительным и/или повторными воздействиями на протяжении исторически длительного времени. Например, у некоторых народов обряд ини­циации (посвящения) связан с нанесением специфических повреждений: прокалыванием носовой перегородки и губ, удаление клы­ков, обрезанием крайней плоти, уродованием ступней или костей черепа и т.д. Такие изменения, как известно, не наследуются. Они являются лишь реакцией на действие определенного фактора. Если по выраженности изменения в организме не выходят за пределы нормы реакции, подобные изменения фенотипа называют модификационными. Модификационная изменчивость имеет адаптивное (приспособительное) значение. Наиболее четко модификационная изменчивость выявляется при изучении реакций организма на изме­нения факторов среды: например, условий проживания в различных географических зонах, интенсивности солнечной радиации, харак­тера питания и т.д. Ранее полагали, что изменения фенотипа, не связанные с генетическими изменениями, не имеют эволюционного значения. Однако такая точка зрения неверна, поскольку степень и направление допустимой изменчивости фенотипа строго контроли­руется генетической конституцией организма.

Одним из проявлений модификационной изменчивости является феномен фенокопирования. Термин «фенокопирование» был пред­ложен для обозначения признаков, болезней или пороков развития, развивающихся под воздействием определенных условий среды, но фенотипически похожих на такие же состояния, обусловленные генетическими факторами (мутациями).

Таким образом,фенокопия – это признак, развивающийся под действием средовых факторов, но лишь копирующий наследственно обусловленный признак. Так окраска кожных покровов африканцев характеризуется выраженной пигментацией, даже если человек не подвергается воздейс­твию солнечных лучей. Кожа европейцев, как правило, пигменти­рована лишь в слабой степени, но становится смуглой под действием света. Таким образом, загорелые, но наследственно светлокожие индивиды представляют собой как бы «копии» генетически темноко­жих людей. Можно привести большое число клинических примеров, иллюстрирующие ситуации, когда определенный фенотип может являться продуктом конкретного генотипа, а может быть фенокопией, т.е. развиваться под действием факторов среды. Например, слепота, обусловленная помутнением хрусталика глаза (катаракта), может быть вызвана механическими повреждениями, или действи­ем ионизирующего излучения, или в результате внутриутробного поражения вирусом краснухи. Но развитие катаракты может вызвать специфический ген без какого-либо дополнительного внешнего воздействия на организм. Слабоумие может быть обусловлено спе­цифическим генотипом (например, генной или геномной мутацией), но может развиться при отсутствии йода в рационе ребенка или раз­виться в результате повреждающего воздействия цитомегаловирусной инфекции на мозг плода во время внутриутробного развития.

Явление изменчивости обеспечивает в эволюции естественный отбор видов. Если бы все члены вида были идентичны по како­му-либо признаку, то отбор отсутствовал, поскольку не было бы точки приложения его действия. Однако для эволюции требуется не просто изменчивость, а наследуемая изменчивость, для того чтобы имелась возможность распространить (или удалить) в популяции полезные (или вредные) для вида возникшие изменения. При этом для эволюционных преобразований генетической структуры вида самым важным является то, что различающиеся по генетической конституции особи оставляют различное число потомков. В этом и состоит суть эволюции.

Генокопия, миметические гены, возникновение сходных фенотипического признаков под влиянием генов, расположенных в разных участках хромосомы или в разных хромосомах (т. н. мутантные аллели). Явление генокопии, установленное прежде всего на высших организмах, свидетельствует о сложном характере наследования многих признаков. Биохимическая природа генокопий заключается в наличии в клетке несколько параллельных путей синтеза тех или иных её компонентов. Разные мутации, действие которых реализуется через один и тот же процесс или орган могут с неодинаковой полнотой копировать друг друга по своему конечному эффекту; в свою очередь, их конечный эффект может имитироваться при действии различных внешних факторов (фенокопия). Явления генокопии и фенокопии очень важны для понимания механизмов реализации наследственных (при генокопиях) и ненаследственных (при фенокопиях) аномалий и болезней у человека.

Наследственная изменчивость. Генотипическая (наследственная) изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (изменения в наследственном аппарате гамет) и соматическую (изменения в наследственном аппарате клеток тела). В рамках генеративной и соматической изменчивости выделяют мутационную и комбинативную изменчивость.

Мутационная изменчивость.Мутационная изменчивость обуслов­лена мутациями(лат. mutatio – изменение, перемена) – устойчивое изменение генетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Переходных форм по сравнению с исходным состоянием не наблюдается. События, приводящие к возникновению мута­ций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцированныймутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно. Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Индуцированные мутации – это мутации, вызванные направленным воздействием факторов вне­шней или внутренней среды. Индуцированный мутационный про­цесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения механизмов и/или его последствий) и неконтроли­руемым (например, облучения в результате выброса радиоактивных элементов в среду обитания).

Экзомутагены – факторы внешней среды, эндомутагены – метаболиты организма человека.

Причинами, вызывающими мутации (нарушения структуры генов, хромосом и/или их числа), могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены (лат. mutatio + genos – происхождение). По природе возникновения различают физические, химические и биологические мутагены.

К физическим мутагенамотносятся:

1) ионизирующие излучения (например, а-, (β, γ-излучения, рент­геновское излучение, нейтроны);

2)радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы ка­лия, углерода и т.д. как источники ионизирующего излучения);

3)ультрафиолетовое излучение;

4)чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены– самая многочисленная группа. К ним относятся:

1) сильные окислители и восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода и т.д.);

2)пестициды (например, фунгициды и гербициды);

3)продукты переработки нефти;

4)органические растворители;

5)лекарственные препараты (например, цитостатики, иммуно-депрессанты, дезинфицирующие, психотропные и другие);

6)некоторые пищевые добавки (например, ароматические углево­дороды, цикломаты) и другие химические соединения.

К биологическим мутагенамотносят некоторые вирусы (например, кори, гриппа, краснухи), продукты обмена веществ, некоторые мик­робы и паразиты.

По влиянию на организм можно выделить:

1) летальные мутации. Например, такая геномная мутация как
моносомия по аутосомам у человека несовместима с нормаль­ным развитием эмбриона;

2) полулетальные мутации – мутации, значительно снижаю­щие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти.
Например, пигментная ксеродерма;

3) нейтральные мутации – мутации, не влияющие существенным
образом на процессы жизнедеятельности и

4) положительные мутации – мутации, обеспечивающие орга­низму новые полезные свойства.

Типы мутаций.Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней. В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.

Генные мутациипредставляют собой молекулярные, невидимые в световом микроскопе, изменения структуры ДНК.

Мутация может быть выражена в виде замены основания в кодоне (миссенс – мутация), в виде такого изменения кодонов, которое приведет к остановке считывания информации (нонсенс – мута­ции), в виде нарушения считывания информации (сдвиг рамки счи­тывания). Есть и другие типы генных мутаций. Принципиальным является тот факт, что генная мутация приводит к изменению гене­тической информации. В результате способности ДНК к конвариантной редупликации мутации могут передаваться от поколения к поколению, если эффект ее не будет летальным.

Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к ней­тральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изме­нениям фенотипа, Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, раз­личающиеся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний. Например, ген, контролирующий группу крови систе­мы АВО, имеет три аллеля: О, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВО является классичес­ким примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.

Другая часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию.

Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подоб­ными мутациями, называют генными или моногенными болезнями, т.е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена. К моногенным заболеваниям относятся: муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна-Беккера и многие другие заболевания.

Геномные и хромосомные мутацииявляются причинами возник­новения хромосомных болезней.

Геномные мутации – это изменение числа отдельных Х-хромосом (анеуплоидии) или плоидности (кратное гаплоидному числу) струк­турно неизмененных Х-хромосом. Например, при синдроме Дауна или трисомии 21 в клетках больного обнаруживается 47 хромосом за счет появления «лишней» хромосомы 21. Основными механизмами, лежащими в основе анеуплоидии, являются нерасхождение хромо­сомво время клеточного деления при образовании половых клеток и утрата хромосомв результате «анафазного отставания», когда во время движения к полюсу одна из гомологичных Х-хромосом может отстать от всех других негомологичных Х-хромосом. Термин «нерас­хождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая - моносомная.

Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. У человека по неизвестным пока причинам наиболее часто нерасхождение обнаруживается по акроцентрическим хромосомам. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полю­су клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая – не имеет этой хромосо­мы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с «лишней» хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не поло­вой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ран­них стадиях развития.

Хромосомные мутации – это структурные изменения отдельных Х-хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хро­мосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то, что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетичес­кому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают несколько вариантов хромосомных мутаций, среди которых наиболее частыми являются: делении – утрата части одной хромосомы; транслокации – перенос части хромосомы, как правило, на негомологичную хромосому; инверсии – переворот на 180° какого-либо участка хромосомы; дупликации– удвоение (или умножение) части хромосомы. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации связаны с физическими изменениями структуры хромо­сом, в том числе с механическими «разломами».

Если хромосомная, геномная или генная мутации возникают в половых клетках здоровых родителей, то она может быть унасле­дована (т.е. передаться) потомкам, что приведет к возникновению наследственной болезни. Иная ситуация возникает, когда мутация происходит в соматических клетках, т.е. клетках тела. В этом случае заболевание развивается у индивида, в клетках которого произошла мутация, но не передается потомкам больного.

Комбинативная изменчивость.Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной перекомбинации аллелей в геноти­пах потомков в сравнении с родительскими генотипами. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и потомков различ­ны. Комбинативная изменчивость может возникать как следствие: 1) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза, 2) реком­бинации генов при кроссинговере и 3) случайной встречи гамет при оплодотворении.

Комбинативная изменчивость является главным источником наблюдаемого генетического разнообразия. Известно, что в геноме человека содержится примерно 25–30 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т.е. являются полиморфными. Однако даже при наличии лишь небольшого числа локусов, содер­жащих по несколько аллелей, только при рекомбинации (вследс­твие перемешивания генных комплексов) возникает колоссаль­ное множество уникальных генотипов. Поскольку около 20–30 тыс. генов в геноме человека являются полиморфны­ми, то только за счет рекомбинации создается неисчерпаемое гене­тическое разнообразие человека. В свою очередь неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности воз­никновения, развития, течения и исходов заболевания у каждого конкретного человека.

ЛЕКЦИЯ №6.

Тема: Хромосомные болезни.

Содержание лекции:

ЛЕКЦИЯ №7.

Тема: Генные болезни.

Содержание лекции:

Причины генных заболеваний.

У- сцепленные заболевания.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Количество известных в настоящее время моногенных наслед­ственных заболеваний составляет около 4000–5000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500–1:100 000 и реже.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обус­ловлена различными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 1500 мутаций, около 300 из которых вызывают клинические проявления. В гене фенилаланингидроксилазы более 30 мутаций вызывают клинические проявления фенилкетонурии.

В каждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям. Следовательно, нетрудно подсчитать, какое количество моногенных болезней могло бы быть у человека. На самом же деле мутационное изменение первичной структуры белка часто приводит к гибели клетки, и мутация не реа­лизуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, сохраняя стабильность ее видовой организации.

Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Г. Менделя.

Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по прибли­зительным оценкам содержится более 100 000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие кли­нических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Например, при мутации генов, контролирующих структуру белка – коллагена, возникает генерализованное поражение соединительной ткани. При мутации гена, определяющего аминокислотную последовательность фени­лаланингидроксилазы – фермента, гидролизирующего фенилаланин, возникает заболевание, известное как фенилкетонурия. При мутациях генов глобина развивается картина тяжелого малокровия (гемоглобинопатии).

Многие генные мутации приводят к образованию таких молеку­лярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами вне­шней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у индивидов с клинически не проявляющимся дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов употребление конских бобов в пищу или лечение пероральными сульфаниламидными препаратами приводит к развитию гемолитического криза (внутрисосудистый рас­пад эритроцитов). Важно подчеркнуть, что при отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутантных аллелей не возникают патологические реакции или болезни.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального по пер­вичной структуре белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.

Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель – патологи­ческий первичный продукт –> цепь последующих биохимических реакций –> клетки –> органы –> организм.

Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встре­чается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная кон­центрация фенилаланина вместе с другими токсическими вещества­ми его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействуют на развивающийся мозг, что и приводит к формированию фенилпировиноградной олигофрении.

Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель – пато­логический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (например, синдром Холт-Орама). Начало форми­рования врожденного порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Морфогенетических генов много, действуют они на разных этапах онтогенеза. Если первичный продукт этих генов аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток.

Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного гена направлено на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, пероксисомы). Примерами лизосомных заболеваний являются – мукополисахаридозы, гликогенозы; пероксисомных – синдром Цельвегера; болезнь Рефсума; митохондриальных – неонатальная адренолейко-дистрофия и т.д.

Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, кле­точном и органном уровнях у любого индивида.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, кли­нический и др. Наиболее часто пользуются классификацией, осно­ванной на генетическом принципе. Согласно ей, моногенные болезни можно подразделять по типам наследования – аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, – моноген­ные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и так далее.

Третья классификация основывается на патогенетическом при­нципе. Согласно ей, все моногенные болезни можно разделить на наследственные болезни обмена веществ (наследственные наруше­ния аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нару­шения липидного обмена, стероидного обмена и т.д.), моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (синдром Холт-Орама) и комбинированные формы.

Рассматриваемые ниже заболевания представляют собой наибо­лее демонстративные примеры из клинической практики.

Аутосомно-доминантные заболевания.

Синдром Марфана.Это одна из наследственных форм врож­денной генерализованной патологии соединительной ткани. Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мута­ция в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q).

Больные СМ имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением (характеризующееся высоким ростом, длинными конечностями, узкой грудной клеткой, незначительным отложением подкожного жира, овальной формой лица), количество подкож­но-жировой клетчатки у них снижено, конечности удли­нены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук пре­вышает длину тела (в норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы (арахнодактилия). Часто наблюда­ется «симптом большого пальца», при котором длинный 1-й палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони. При охватывании 1 и 5-м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья). Более чем у половины больных отмечается деформа­ция грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев. Со стороны сердеч­но-сосудистой системы наиболее патогномоничными (симптом, однозначно описывающий определенную болезнь, причина для постановки диагноза) являются, расширение восходящей части дуги аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия (заболевание, при котором человек плохо различает предметы, расположенные на дальнем расстоянии), гетерохромия (разный цвет глаз, зависящий от различной окраски радужных оболочек того и другого глаза) радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Изредка может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы.

Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно-сос<