Спектр антимикробной активности

Эритромицин обладает довольно широким спектром антимикробной активности, который включает многие грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и палочки, некоторые грамотрицательные микроорганизмы, спирохеты, хламидии, микоплазмы, легионеллы, анаэробы.

Стрептококки

Эритромицин высоко активен in vitro против большинства штаммов b-гемолитического стрептококка группы A (S.pyogenes), стрептококка группы В (S.agalactiae) и пневмококка. Зеленящий стрептококк (S.viridans) умеренно чувствителен к данному антибиотику.

В последние годы отмечено появление в различных регионах устойчивых к эритромицину штаммов пневмококка и S.pyogenes. Так, из 200 штаммов S.pneumoniae, выделенных у больных с различными пневмококковыми инфекциями в Испании, 5 были высоко резистентными к эритромицину [193]. К нему также оказались устойчивы около 30% штаммов пневмококка, которые были выделены в 1986 году во Франции [194].

По данным, полученным в Японии, у 60% штаммов S.pyogenes, выделенных у детей, отмечалась резистентность к эритромицину [195]. В Финляндии, где в течение ряда последних лет наметилась тенденция к более частому применению эритромицина, 44% штаммов стрептококка группы А оказались устойчивыми к данному препарату [53]. Во всех перечисленных выше случаях микроорганизмы, устойчивые к эритромицину, проявляли перекрестную резистентность к линкосамидам.

По нашим данным резистентность S.pyogenes к эритромицину составляет 13%, причем почти все эритромицин-устойчивые штаммы сохраняют чувствительность к клиндамицину [196].

Стафилококки

К эритромицину чувствительны золотистый (S.aureus) и эпидермальный (S.epidermidis) стафилококки, включая штаммы, устойчивые к пенициллину. Хотя и имеются данные о резистентности к эритромицину S.aureus в некоторых стационарах, препарат действует на большинство его штаммов, чувствительных к метициллину [197].

Следует учитывать, что назначение эритромицина даже одному конкретному больному может сопровождаться селекцией штаммов золотистого стафилококка, обладающих высокой резистентностью к другим макролидам и линкосамидам. При этом может отмечаться феномен Garrod, или феномен так называемой диссоциированной резистентности. Она выражается в том, что если рост S.aureus, выделенного у одного пациента, происходит in vitro в среде с высокой концентрацией эритромицина, лишь небольшая часть популяции проявляет устойчивость к данному антибиотику; если же рост идет в среде с низкой его концентрацией, то вся выделенная популяция оказывается устойчивой к эритромицину, другим макролидам и, довольно часто, к линкосамидам [198].

Метициллинрезистентные штаммы S.aureus полностью устойчивы к эритромицину [199].

Грамположительные палочки

Эритромицин действует на коринебактерии (C.diphtheriae, C.haemolyticum, C.minutissimum), листерии (L.monocytogenes) и возбудителя сибирской язвы (B.antracis).

Грамотрицательные кокки

К эритромицину чувствительны гонококки, менингококки и M.catarrhalis.

Грамотрицательные палочки

Эритромицин активен против возбудителя коклюша (В.реrtussis), легионелл (L.pneumophila, L.micdadei), возбудителя мягкого шанкра (H.ducreyi). К нему чувствительны более 90% штаммов кампилобактера (C.jejuni) [200]. Несколько слабее эритромицин действует на H.influenzae, около 40% штаммов которого устойчивы к данному антибиотику [201].

Грамотрицательная флора семейства Enterobacteriaceae практически полностью резистентна к эритромицину, однако, согласно некоторым данным, он может действовать на нее в условиях резко щелочной среды (рН 8,5) [202].

Спирохеты

Эритромицин умеренно активен против бледной спирохеты (T.pallidum) и боррелий (B.burgdorferi).

Микоплазмы

Эритромицин в 50 раз более активен против M.pneumoniae, чем тетрациклин [203]. Встречаются, однако, эритромицинустойчивые штаммы этого микроорганизма [204]. К эритромицину чувствительны также уреаплазмы (U.urealyticum). В то же время эритромицин, как и большинство других макролидов, практически не действует на M.hominis.

Хламидии

Среди хламидий к эритромицину наиболее чувствительны C.trachomatis и C.pneumoniae (табл. 4). Активность его против C.psittaci несколько ниже.

Анаэробы

Эритромицин умеренно активен против некоторых клостридий (C.perfringens) и неспорообразующих анаэробов, включая анаэробные стрептококки и бактероиды, в том числе отдельные штаммы B.fragilis [205]. Кроме того, эритромицин действует на P.acnes [46].

Постантибиотический эффект

Эритромицин обладает постантибиотическим эффектом против S.pneumoniae, S.aureus и L.pneumophila [4,65,63].

При длительном поддержании суб-МПК концентраций эритромицин оказывает бактерицидное действие на P.aeruginosa [69].

Фармакокинетика

Всасывание. Первоначально эритромицин выпускался только в виде основания. Как уже было указано выше, он является кислотолабильным соединением и при приеме внутрь может в разной степени инактивироваться под влиянием соляной кислоты желудка. На всасывание эритромицина оказывают влияние скорость опорожнения желудка и пища. Поэтому биодоступность препарата при оральном приеме невысока и ее степень может изменяться у различных больных, результатом чего является вариабельность концентрации антибиотика в крови [206].

Для повышения стабильности в желудочно-кишечном тракте и улучшения всасывания впоследствии были разработаны и внедрены в клиническую практику особые кишечнорастворимые лекарственные формы эритромицина основания, а также его соли, эфиры и соли эфиров (рис. 10). Всего насчитывается более 15 различных препаратов эритромицина для приема внутрь, которые характеризуются разной степенью взаимодействия с пищей и частотой нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (табл. 16).

Таблица 16. Сравнительная характеристика различных препаратов эритромицина для приема внутрь

Основание Основание, пеллеты в капсулах Этилсукцинат (эфир) Эстолат (эфир) Стеарат (соль) Лекарственная форма Таблетки, таблетки с кишечнорастворимым покрытием Пеллеты в желатиновых капсулах Таблетки, гранулы Таблетки, капсулы, суспензия Таблетки Возможность приема с пищей Нет Нет Да Да Нет Коррекция дозы относительно основания Нет Нет Да* Нет Нет Нежелательные реакции со стороны ЖКТ Часто Нечасто Часто Нечасто Часто

* 400 мг этилсукцината = 200 мг основания
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Следует учитывать, что антибактериальной активностью обладает только эритромицин основание. Стеаратная соль и эфиры эритромицина микробиологически неактивны. При приеме внутрь эритромицина стеарата в двенадцатиперстной кишке происходит диссоциация соли и эритромицин всасывается как основание. Эритромицина эстолат и этилсукцинат всасываются в неактивном состоянии, после чего происходит гидролиз эфиров с постепенным высвобождением эритромицина основания. Эфиры эритромицина можно принимать во время и после еды, причем биодоступность эстолата под влиянием пищи даже возрастает.

Повышенной кислотоустойчивостью, улучшенной биодоступностью и способностью создавать более высокие концентрации в крови обладают также некоторые недавно разработанные эфиры и соли эритромицина (ацистрат, стинопрат), а также некристаллическая форма эритромицина [207].

При приеме эритромицина основания в виде пеллет (кишечнорастворимых шариков диаметром 0,5-1,5 мм) всасывание антибиотика более стабильное, чем при приеме кишечнорастворимых таблеток, и отмечаются более высокие концентрации эритромицина в крови. Это может быть связано с тем, что пеллеты, в отличие от таблеток, не задерживаются в пилорическом отделе желудка. Пища может снижать абсорбцию эритромицина из кишечнорастворимых таблеток и, в меньшей степени, из пеллет.

Ускоренным всасыванием и повышенной биодоступностью характеризуются кишечнорастворимые гранулы эритромицина основания - отечественный препарат "эригран", который был разработан Государственным научным центром по антибиотикам. Проведенные нами исследования показали, что максимальная концентрация антибиотика в сыворотке крови у новорожденных, равная 2,6 мкг/мл, развивается через 2 часа после его орального приема эриграна в дозе 20 мг/кг (рис. 11).

Рис. 11. Динамика концентрации эритромицина в сыворотке крови новорожденных
после применения его в различных лекарственных формах.

По Л.С. Страчунскому (1993) [210]

Имеется ограниченное количество данных о сравнительной эффективности различных пероральных форм эритромицина. В открытом исследовании, включавшем 303 пациента со стрептококковыми инфекциями верхних дыхательных путей, выявлена равноценная эффективность эритромицина этилсукцината, стеарата и эстолата [208]. В то же время двойное слепое исследование, выполненное у 102 детей со стрептококковым тонзиллофарингитом, показало, что 10-дневное лечение этилсукцинатом (25 мг/кг два раза в день) чаще оказывается клинически и бактериологически неэффективным (17%), чем аналогичный по длительности курс эстолата (4%) .

Величина максимальной концентрации в сыворотке крови и быстрота ее развития при приеме внутрь зависят от характера применяемого препарата (основание, соль или эфир) и его дозы (табл. 17).

Таблица 17. Фармакокинетика различных лекарственных форм эритромицина

По N.H. Steigbigel (1995) [46]; A. Bryskier, J.P. Butzler (1997) [212]

Препарат Доза, мг Путь введения Тmax, час Сmax, мкг/мл Т1/2, час Основание 250 (натощак) Внутрь 3-4 1,29 1,6 250 (после еды) 0,3-0,4 2,0 500 (натощак) 2-4 2,0 500 (после еды) 0,3-1,9 1000 (натощак) 1,3-1,5 Стеарат 250 (натощак) Внутрь 2,2 0,88 1,6 500 (натощак) 2-4 2,4 1,9 500 (после еды) 2-4 0,1-0,4 2-4 Этилсукцинат Внутрь 0,5-2,5 1,5* (0,6)#   Эстолат 250 (натощак) Внутрь 2-4 0,4-3,0 2-4 500 (натощак) 1-2 1,4-5,0 250 (после еды) 1,1-2,9 500 (после еды) 2-4 1,8-5,2 Лактобионат Внутривенно 0$ 3-4 1-2 0$ 11,5-30,0 Глюцептат! Внутривенно 0$ 3,5-10,7   0$ 9,9

Т_max - время достижения пиковой концентрации, С_max - величина пиковой концентрации, Т_1/2 - период полувыведения

* - общая концентрация (неактивного эфира и активного основания)
# - концентрация активного основания
$ - пиковая концентрация развивается практически сразу после введения
! - не зарегистрирован в России

При назначении эритромицина эстолата и этилсукцината детям раннего возраста (менее 4 месяцев) с респираторными инфекциями отмечены одинаковые уровни пиковой концентрации в крови. Однако при развитии равновесной концентрации ПФК была значительно больше в случае приема эстолата [211]. У недоношенных новорожденных пиковые концентрации эритромицина в крови после приема эстолата были ниже по сравнению с доношенными и детьми более старшего (до 3 лет) возраста, что связано, по-видимому, с большим объемом распределения.

Эритромицин характеризуется хорошим всасыванием из прямой кишки и при этом быстрее, чем при оральном приеме, попадает в системный кровоток. Ректальный путь введения эритромицина может быть предпочтителен у новорожденных, поскольку назначение им пероральных препаратов может быть затруднено. Как показали проведенные нами исследования, при использовании ректальных свечей с эритромицином у новорожденных (доза - 20 мг/кг) пиковая концентрация антибиотика в крови развивается через 1 час и составляет 1,05-1,82 мкг/мл (рис. 11).

При внутривенном введении эритромицина быстро достигаются высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови, обеспечивающие его эффективность при лечении наиболее тяжелых форм инфекций, сопровождающихся бактериемией. Согласно полученным нами данным, при внутривенном введении эритромицина фосфата новорожденным высокие концентрации его в крови (в среднем около 13 мкг/мл) поддерживаются более длительно, чем у детей более старшего возраста (рис. 11). Процесс снижения концентрации имеет отчетливый двухфазный характер: в первые 2 часа она снижается значительно быстрее чем в последующие 10 часов.

Связывание с белками. Попадая в системный кровоток, эритромицин на 40-90% связывается с белками плазмы. В отличие от лекарственных препаратов обладающих кислотными свойствами, эритромицин связывается преимущественно не с альбуминами, а с a₁-гликопротеином. Связывание является обратимым и варьирует в зависимости от уровня гликопротеина. Линейная зависимость между концентрацией препарата в плазме и степенью его связывания с белком отсутствует: при повышении концентрации процент связывания снижается.

Распределение. Эритромицин распределяется в большинство тканей, сред и жидкостей организма, создавая в них достаточно высокие концентрации, которые сохраняются более длительно, чем в сыворотке крови (табл. 18). Соотношения уровней эритромицина в ткани (или биологической жидкости) и его концентрации в сыворотке крови варьируют от 0,2 в слюне до величин, превышающих 1, в легочной ткани, лимфатических узлах, миндалинах, аденоидах, тканях матки. Наиболее высокие и стабильные уровни препарата отмечаются в желчи. Концентрации препарата, создаваемые в среднем ухе при среднем отите, являются адекватными для эффективного лечения инфекции, вызываемых пневмококком и стрептококком группы А но недостаточными для эрадикации H.influenzae [213]. У детей с хламидийными конъюнктивитами наблюдается хорошее проникновение эритромицина в слезную жидкость, где создаются уровни, близкие концентрации в крови [211]. При этом препарат совершенно не проникает в стекловидное тело [212].

Таблица 18. Концентрации эритромицина в тканях и жидкостях

Сводные данные Р. Periti и соавт. (1989) [7]

Ткань/биологическая жидкость Доза, мг Путь введения Стк Стк/Ссыв Лимфа 500 x 2 р.д. Внутрь 0,93 0,25-0,35 Аспират ожогового пузыря Внутрь 0,34 0,43-0,77 Кожа Внутрь 0,41 0,6 Слюна 500 х 2 р.д. Внутрь/внутривенно 0,35-0,84 0,2-0,3 Бронхиальный секрет 1000 x 2 р.д. Внутрь 0,6-3,8 0,25-0,45 Легкие 500-1000 Внутрь/внутривенно 4,2-6,6 1,1-3,2 Плевральная жидкость 500 x 2 р.д. Внутрь 1,0-7,4 0,7 Экссудат среднего уха 250-500 х 3 р.д. Внутрь 0,8-4,2 0,6-1,0 Слизистая гайморовой пазухи 500 х 3 р.д. Внутрь 0,1-5,4 0,8 Слизистая носа 500 х 2 р.д. Внутрь 1,96 0,74 Аденоиды 600 х 2 р.д. Внутрь 0,9-1,4 1,1 Миндалины 100 х 2 р.д. Внутрь 3,39 0,3-1,2 Грудное молоко 500 х 2 р.д. Внутрь 30,0 5,0 Желчь 1000 200-400 х 4 р.д. Внутривенно Внутрь 81,0 35,0-250,0 28,0-30,0 25,0-250,0 Сперма 500 х 2 р.д. Внутрь 0,2-0,9 0,3 Сок простаты Внутривенно 0,35 0,4 Кpoвь пуповины 600-1000 Внутрь 0,04-0,6 0,1 Амниотическая жидкость Внутрь/внутривенно 0,23-0,36 0,05 Ткани плода Внутрь/внутривенно 0,08-0,35 0,01-0,7 Матка Внутривенно 4,5-17,6 1,5-3,0 Лимфатический узел 1000 х 2 р.д. Внутрь 1,51-4,77 1,1-1,5

С_тк - концентрация в ткани (мг/кг) или в жидкости (мг/л),
С_сыв - концентрация в сыворотке (мг/л),
р.д. - раз в день

Эритромицин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер. При введении его парентерально в высоких дозах в ликворе даже при менингеальном воспалении создаются низкие концентрации, не достигающие терапевтического уровня. Ограниченное количество данных свидетельствует также о слабом проникновении эритромицина в синовиальную жидкость [46].

Эритромицин проходит через плацентарный барьер. Его концентрации в крови плода составляют 2% от уровня в материнской сыворотке. Более высокие концентрации антибиотика особенно при многократном приеме, отмечаются в тканях плода и амниотической жидкости. Он способен накапливать в печени плода [212]. У женщин в период лактации эритромицин в значительных количествах экскретируется в грудное молоко.

Как и другие макролиды, эритромицин способен проникать внутрь клеток, в том числе и в клетки иммунной системы создавая при этом очень высокие внутриклеточные концентрации. Так концентрации антибиотика в альвеолярных макрофагах в 9-23 раза, а в нейтрофилах в 4-24 раза превышают его уровни в экстрацеллюлярной жидкости [6]. Однако внутриклеточные концентрации эритромицина нестабильны, и после отмены препарата они довольно быстро снижаются [212].

Метаболизм. Эритромицин концентрируется в печени, где происходит его частичный метаболизм путем N-деметилирования микросомальными ферментами.

Экскреция. Эритромицин выводится из организма преимущественно с желчью и частично с мочой. Концентрации активного препарата в желчи могут достигать 250 мг/л. Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть препарата, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся порции препарата и той его части, которая была экскретирована с желчью.

Только 2,5-4,5% дозы, принятой внутрь, и около 15% дозы введенной внутривенно, выводятся в неизмененном виде почками [214]. Концентрации препарата в моче у пациентов, получающих дозу 1 г/день, составляют 13-46 мг/л.

Период полувыведения эритромицина в среднем составляет от 1,6 до 2 часов, при этом терапевтические концентрации в сыворотке крови поддерживаются в течение 6 часов. У больных с выраженной почечной недостаточностью период полувыведения возрастает незначительно - до 5 часов, поэтому коррекции дозы не требуется [215]. При тяжелых заболеваниях печени, в том числе при алкогольном циррозе, а также при билиарной обструкции возможна кумуляция эритромицина, поэтому необходимо снижать дозу препарата и, если есть возможность, проводить мониторинг его концентрации в сыворотке [7]. Однако в практике такой мониторинг никогда не проводится. Эритромицин практически не удаляется из организма при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Некоторые новые препараты эритромицина имеют более длительный период полуведения. Например, у
11-, 12-циклического карбоната эритромицина он составляет 9,5 часов [207].

Нежелательные реакции

Эритромицин рассматривается как один из наиболее безопасных антибиотиков, используемых в клинической практике. Несмотря на то, что нежелательные реакции при его применении наблюдаются довольно часто - у 21-32% пациентов [111], большинство их (за исключением очень редких случаев кардиотоксичности и псевдомембранозного колита) не представляет угрозы для жизни пациентов (табл. 19).

Таблица 19. Нежелательные реакции эритромицина

ЖКТ • Диспептические и диспепсические расстройства • Холестатический гепатит Сердечно-сосудистая система (при внутривенном введении) • Тромбофлебиты • Желудочковая тахикардия • Брадикардия • Остановка сердца • Гипотензия Ототоксичность • Транзиторная потеря слуха Дисбактериоз/суперинфекция • Кандидоз ЖКТ и/или влагалища • Поражение ЖКТ и/или влагалища грам (-) флорой • Псевдомембранозный колит Аллергические реакции • Кожная сыпь • Лихорадка • Эозинофилия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Наиболее часто при применении эритромицина отмечаются реакции со стороны желудочного тракта. Они включают боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, метеоризм, которые являются дозозависимыми, чаще наблюдаются у детей и молодых пациентов как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении. Данные диспептические и диспепсические расстройства обусловлены стимулирующим влиянием эритромицина на моторику желудочно-кишечного тракта [102]. Препарат действует как агонист рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину [91]. Выявлено, что кишечнорастворимые препараты эритромицина основания (пеллеты в капсулах) несколько реже вызывают подобные нежелательные реакции [216].

Холестатический гепатит встречается довольно редко, чаще при использовании эритромицина эстолата. Он развивается, как правило, при приеме более 10 дней, при повторных курсах, в основном у взрослых и подростков [118]. Проявляется вначале тошнотой, рвотой, болями в животе. Затем появляется желтуха, лихорадка и изменения печеночных ферментов. Иногда наблюдаются также сыпь, лейкоцитоз и эозинофилия. Все указанные симптомы исчезают в течение от нескольких дней до нескольких недель после отмены препарата, но появляются снова при возобновлении его приема. По мнению некоторых исследователей, холестатический гепатит представляет собой реакцию гиперчувствительности на специфическую структуру эстолата [217]. Кроме того, может иметь значение прямое гепатотоксическое действие эритромицина и его метаболитов [218].

Учитывая повышенную гепатотоксичность эритромицина эстолата, его не рекомендуется назначать взрослым, особенно при беременности. В то же время данный эфир редко проявляет нежелательное действие у детей моложе 12 лет [219]. Наоборот, у них он рассматривается как препарат выбора, так как, по сравнению с другими лекарственными формами эритромицина, лучше всасывается, имеет более высокую эффективность и лучше переносится [220].

Улучшенную переносимость имеют некоторые новые препараты эритромицина, такие как эритромицина стинопрат и суспензия эритромицина с контролируемым высвобождением [207].

Инъекционные лекарственные формы эритромицина обладают выраженным местнораздражающим действием, поэтому при внутривенном введении могут развиваться тромбофлебиты. В целях их профилактики разовую дозу антибиотика необходимо разводить как минимум в 250 мл физиологического раствора натрия хлорида и вводить путем медленной инфузии - в течение 45-60 минут. Внутримышечно эритромицин не вводят.

В редких случаях при внутривенном введении эритромицина, особенно детям и новорожденным, наблюдаются кардиотоксические реакции. Они могут проявляться брадикардией (вплоть до остановки сердца), гипотензией, а также пароксизмами полиморфной желудочковой тахикардии, сопряженной с расширением интервала QT на электрокардиограмме (torsade de pointes) [221,222]. Фактором риска развития аритмии является тяжелое состояние пациента [223]. В основе проаритмогенного действия эритромицина может лежать выявленная в экспериментальных исследованиях способность блокировать калиевые каналы [224].

При использовании высоких доз эритромицина - более 4 г/день взрослым (как внутривенно, так и внутрь) - описано развитие в редких случаях транзиторной потери слуха. Особенно нарушается слышимость звуков частотой более 4000 гц, что сопровождается низкотембровым звоном в ушах. Данное осложнение чаще отмечается у пожилых пациентов с почечной недостаточностью [109,225]. Патологические симптомы исчезают через несколько дней после отмены препарата. Установлено, что ототоксичность эритромицина зависит от его концентрации в сыворотке крови [226]. Механизм ототоксического действия до конца не выяснен, но предполагается, что он связан с влиянием антибиотика на центральные слуховые пути.

Реакции гиперчувствительности на эритромицин в виде кожных сыпей, лихорадки, эозинофилии возникают очень редко - менее чем в 1% случаев [118].

В ряде случаев могут отмечаться суперинфекции, как правило, в виде поражения желудочно-кишечного тракта и/или влагалища грибками Candida или резистентной к эритромицину грамотрицательной флорой.

Псевдомембранозный колит, вызванный усиленным ростом в кишечнике токсинпродуцирующих штаммов C.difficile, встречается при применении эритромицина крайне редко [46].